2018 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular design of resistance-free membrane-active antimicrobials
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18H03533
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| Research Institution | Nara Institute of Science and Technology |
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Principal Investigator |
安原 主馬 奈良先端科学技術大学院大学, 先端科学技術研究科, 准教授 (90545716)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 抗菌剤 / 脂質膜 / 両親媒性分子 / 大環状分子 / ペプチドミメティクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、細菌の細胞膜を選択的に認識し、膜構造を破壊することで作用する新しい膜活性抗菌剤の開発を行うことを目的とする。多くの生物は、細菌の細胞膜を攻撃することで作用する抗菌性ペプチドを先天的に有しており、多様な細菌に有効かつ薬剤耐性を誘導しないことが知られている。本研究では、抗菌ペプチドの構造をヒントに、よりシンプルな分子骨格を用いた抗菌剤のミニマル・デザインを行うことで、膜活性抗菌剤に求められる本質的な設計指針を明らかにする。抗菌剤の分子ライブラリを構築し、生物活性(抗菌・毒性)および作用機構の評価にもとづいた構造最適化を行うことで、薬剤耐性を誘導しない次世代型の抗菌性分子を実現する。本年度は、膜活性抗菌剤の候補分子として、大環状分子を基本骨格とした膜活性抗菌剤をデザインした。具体的には、杯型のカリックスアレーンを基本骨格とし、負に帯電した細菌の細胞膜を静電相互作用によって認識するためのカチオン性基を複数個導入した分子を合成した。また、同時にカチオン性側鎖を有する両親媒性ポリマーも比較対象として合成を行った。ここでは構造バリエーションとして、環サイズ、カチオン性基の種類と個数、末端までのスペーサー長、環骨格のコンフォメーションに起因する側鎖の空間配置、分子全体における環骨格位置などの異なる分子を合成し、ライブラリ化を行った。また、候補分子ライブラリの抗菌活性については、最小発育阻害濃度(MIC)測定によって網羅的に評価した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度当初予定していた抗菌剤分子のライブラリ合成およびスクリーニングを完了しており、高い抗菌活性を得られる分子の構造がすでに明らかになった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の予定に大きな変更はなく、次年度は活性の評価対象となる菌種の拡大および毒性試験を実施する。また、モデル膜を用いた各種評価により、作用メカニズムに関する詳細な検討も同時に実施する。
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