2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of multi color deep imaging of cancer tissues and spatial distribution control of drug delivery
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18H03535
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
川上 茂 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (20322307)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
萩森 政頼 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (40446125)
麓 伸太郎 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (70380988)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ドラッグデリバリーシステム / 多色深部イメージング / リポソーム / がん / ターゲティング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）ペプチド修飾HFQ脂質の設計・合成とマイクロ流体デバイスを用いたリポソーム製造技術の開発
膵臓がん細胞指向性、膜透過性を有するペプチド修飾HFQ脂質の設計と合成を行い、スペーサーのペプチド配列の最適化を通じて、水に高分散性を示す新規ペプチド修飾HFQ脂質誘導体の合成に成功した。次に、マイクロ流体デバイス（超高速ナノ医薬作製装置）を用いて、新規HFQ脂質を含むリガンド修飾PEGリポソームの製造法の開発を行った。PEGリポソームと水に分散させた新規HFQ脂質をマイクロ流体法による後修飾により混合させることで、修飾前のPEGリポソームと粒度分布、ゼータ電位、多分散度 PdI (Polydispersity)がほぼ同等の値を示すリガンド修飾PEGリポソームの製造が可能であった。また、細胞結合実験により、これらのリポソームがリガンドペプチドの機能を有していることを確認した。
２）リポソームの腫瘍内空間分布の評価：
膵臓がん組織内環境とリポソームの粒子径の関係を解明するため、昨年度確立した多色深部イメージング系を用いて、通常の100nmの平均粒子径を有するPEGリポソームとマイクロ流体法を用いて製造した50nmの平均粒子径のPEGリポソームの間質が豊富な膵臓癌移植マウスにおける腫瘍組織内空間分布の可視化を行った。その結果、100nmのPEGリポソームは腫瘍深部への移行が妨げられるものの、50nmのPEGリポソームでは、腫瘍深部まで移行しており、PEGリポソームの平均粒子径が腫瘍深部移行の重要な因子である可能性が示された。一方、間質量の影響を明らかにするため、間質量が少ない大腸がん移植マウスを用いた解析を行った結果、平均粒子径の違う2つのPEGリポソーム間において腫瘍深部到達度に大きな差はみられず、がん間質量の違いがPEGリポソームの腫瘍内分布に影響している可能性が示された。また、間質除去については、解析の結果、完全に除去することは難しいことが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１）ペプチド修飾HFQ脂質の設計・合成とマイクロ流体デバイスを用いたリポソーム製造技術の開発については計画通り、２）リポソームの腫瘍内空間分布の評価については、リガンド修飾PEGリポソームの膵癌組織内空間分布の解析は遅れているものの、腫瘍組織深部到達に及ぼすPEGリポソームの粒子径の影響を明らかにすることができたことは期待以上の進展であった。多色深部イメージングではこれらの情報を組み合わせることで、間質が豊富なすい臓癌組織における深部移行型DDSの開発が円滑に行えるものと思われる。以上、本年度計画していた研究内容は概ね遂行することができたものと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
抗がん剤であるドキソルビシン封入PEGリポソームを用いてさらに腫瘍内空間分布の解析を行う。また、間質を完全に除去することは難しいことが分かったため、間質が豊富なすい臓がんモデルマウスを用いて、超音波応答性ナノバブルや抗線維化薬を用いた間質の一部除去が、抗がん剤封入リポソームの腫瘍内分布の変化に及ぼす影響に視点をあてて、腫瘍組織内空間分布制御法の開発を進めたい。
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