2020 Fiscal Year Annual Research Report
新規ステルス機能素子によるナノ粒子表面改質と癌微小環境制圧核酸キャリアーの開発
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18H03540
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
濱 進 京都薬科大学, 薬学部, 講師 (60438041)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 癌微小環境 / ポレチレングリコール（PEG）ジレンマ / DDS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではPEGを用いない癌治療DDSの開発するために、低分子親水性化合物Tris修飾脂質（TSL）と微弱低pH応答性ぺプチドSAPSあるいはその腫瘍内透過型ペプチドSAPS-iRGDを修飾したリポソームを構築することを目的とした。これまでに、TSL-SAPS-iRGD-lipoが高い腫瘍内透過性を示し、微弱低pHに応答して細胞質へ送達されることを明らかにした。
そこで、TSL-SAPS-iRGD-lipoへのsiRNA封入をブタノール希釈法により試みたが、TSLを用いた場合のみ凝集し、粒子が構築されなかったため、siRNAの代わりにAkt阻害剤PHT-427を封入して細胞死誘導活性を評価した結果、微弱低pHに応答した細胞死誘導が認められた。また、SAPS-lipo、TSL-SAPS-lipo、PEG-lipoの表面固定水和層の厚さ（Fixed Aqueous Layer Thickness： FALT）を検討した結果、これらのリポソームの血中滞留性とFALT値の間に相関性が認められた。また、リポソーム表面からのSAPSの解離を検討した結果、pH変化にかかわらず、SAPSはリポソーム表面と相互作用していることを示す予備的な結果が得られ、このSAPSのリポソーム膜上での存在状態がPEG修飾DDSの課題であるaccelerated blood clearance (ABC)現象の回避をもたらす可能性が示唆された。
また、癌微小環境形成阻害の標的と期待されるLipocalin2（Lcn2）は鉄トランスポーターの発現を誘導することで細胞内鉄量を調節し、低酸素誘導因子（HIF）を活性化することが示唆されたことから、TSL-SAPS-iRGD-lipo 内にLcn2を抑制可能な薬物を内封し、腫瘍深部へ送達することで、癌微小環境の改善が期待される。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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