2018 Fiscal Year Annual Research Report
インスリン受容体基質のユビキチン修飾の制御機構とその生理的・病態的意義の解明
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18H03972
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高橋 伸一郎 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (00197146)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伯野 史彦 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (30282700)
伊藤 昭博 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 客員主管研究員 (40391859)
福嶋 俊明 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 助教 (70543552)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 代謝・内分泌制御 / インスリン様活性 / インスリン受容体基質 / ユビキチン化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
インスリン様成長因子（IGF）-Iの長期刺激によってインスリン受容体基質（IRS）-1はプロテアソーム依存的に分解されることから、IRS-1をユビキチン化するE3ユビキチンリガーゼを探索した。プロテオミクス解析により、IRS-1結合タンパク質として、SCF構成因子のうち基質の認識に関わっているF-boxタンパク質のひとつ、β-TRCPを同定した。L6細胞のβ-TRCP を発現抑制したところ、IGF-I長期刺激によって誘導されるIRS-1の分解が抑制された。IGF-I刺激に応答してβ-TRCP がmTORC1経路の活性化依存的にIRS-1と結合することも併せ、mTORC1経路の活性化によって誘導されるIRS-1の分解にはSCFβ-TRCP複合体が必要と考えられた。続いて、mTORC1経路の活性化に応答して起こるSCFβ-TRCP複合体によるIRS-1分解に必要なリン酸化されるSer/Thr残基を決定した。β-TRCP はリン酸化されたSer/Thr残基を含むコンセンサス配列を介して基質を認識することが知られているが、IRS-1の422番目のSer残基をアラニン残基に置換すると、IGF-I刺激によるIRS-1の分解が抑制されることを見出した。更に、この変異型IRS-1（S422A）はIGF-I刺激に応答したβ-TRCPとの相互作用が完全に消失した。以上の結果より、mTORC1経路の活性化によってIRS-1の422番目のSer残基がリン酸化され、これを認識してSCFβ-TRCP複合体がIRS-1にリクルートされるとIRS-1がユビキチン化、プロテアソームを介した分解が誘導されると結論した。
現在、IRSを認識して相互作用するユビキチンリガーゼや脱ユビキチン化酵素の同定を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
IRS-1の分解、ひいてはインスリン様シグナルを修飾する分子を新しく同定し、IRSとその分子の相互作用機構の解明にも成功した。この点は、高く評価でき、更に、複数の修飾因子の同定に成功しつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの計画通り、現在、IRSを認識して相互作用するユビキチンリガーゼや脱ユビキチン化酵素の同定を進め、これらが疾患で果たす役割、動物の一生に果たす役割を検討する。
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[Journal Article] Prolyl isomerase Pin1 binds to and stabilizes acetyl CoA carboxylase 1 protein, thereby supporting cancer cell proliferation2019
Author(s)
Ueda K, Nakatsu Y, amamotoya T, Ono H, Inoue Y, Inoue M, Mizuno Y, Matsunaga Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Takahashi S-I, Matsubara A, Asano T.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 10
Pages: 1637-1648
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM162019
Author(s)
Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T.
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Journal Title
Cell Rep
Volume: 26
Pages: 3221-3230
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] IRS-2 deubiquitination by USP9X maintains anchorage-independent cell growth via Erk1/2 activation in prostate carcinoma cell line2018
Author(s)
Furuta H, Yoshihara H, Fukushima T, Yoneyama Y, Ito A, Worrall C, Girnita A, Girnita L, Yoshida M, Asano T, Komada T, Kataoka N, Chida K, Hakuno F, Takahashi1 S-I.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 9
Pages: 33871-33883
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] SM22α (Smooth Muscle Protein 22-α) Promoter-Driven IGF1R (Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor) Deficiency Promotes Atherosclerosis.2018
Author(s)
Sukhanov S, Higashi Y, Shai SY, Snarski P, Danchuk S, D'Ambra V, Tabony M, Woods TC, Hou X, Li Z, Ozoe A, Chandrasekar B, Takahashi S-I, Delafontaine P.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol
Volume: 38
Pages: 2306-2317
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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