2020 Fiscal Year Annual Research Report
インスリン受容体基質のユビキチン修飾の制御機構とその生理的・病態的意義の解明
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18H03972
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高橋 伸一郎 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (00197146)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伯野 史彦 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (30282700)
伊藤 昭博 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 客員主管研究員 (40391859)
福嶋 俊明 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 助教 (70543552)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 代謝・内分泌制御 / インスリン様成長因子受容体 / インスリン受容体基質（IRS） / ユビキチン化 / インスリン様シグナル / アミノ酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに、我々は、低アミノ酸栄養状態の動物の肝臓でIRSの分子種の一つであるIRS-2のタンパク量が増加することを発見している。そこで、この現象が、肝細胞で再現できるかを検討した。ヒト肝がん由来細胞株（HuH-7）を血清やアミノ酸を全く含まない培地（Zero培地）で24時間培養したところin vivo肝臓と同様に、IRS-2タンパク量が顕著に増加し、この結果から、「肝細胞自身がアミノ酸欠乏を認識し、IRS-2を増加させる」ことがわかった。そこで、HuH7細胞に、種々の脱ユビキチン化酵素（USP）のsiRNAを導入して発現抑制した後、Full培地またはZero培地で培養して細胞抽出液を調製、IRS-2量を測定した。その結果、USP15を発現抑制すると、Zero培地で培養することによるIRS2のタンパク量増加が阻害され、このことは、Zero培地での培養によるIRS-2タンパク量増加機構の一部にUSP15が関与している可能性を示していた。アミノ酸欠乏に応答してIRS-2の増加によりインスリン様シグナル経路の下流も増強され、トリグリセリド（TG）の蓄積が確認されたが、IRS-2をsiRNAでノックダウンしても、TG蓄積は影響を受けなかった。IRS-2の増加の生理的意義を検討するために、Full培地またはZero培地でHuH-7細胞を長時間培養し、サイトカインアレイを用いて培養上清中の分泌タンパク量を調べた結果、多くのサイトカインの分泌量に変化が観察された。以上の結果より、アミノ酸欠乏に応答して増加するIRS-2は、現在受け入れられているインスリン様シグナル経路の仲介分子としての機能とは異なる未知の機構を介して、サイトカインの分泌を制御していると結論した。このようにユビキチン化修飾によるIRS量の調節は、アミノ酸に応答した生理反応にも重要な役割を果たしていると考えられた。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Essential Amino Acid Intake Is Required for Sustaining Serum Insulin‐Like Growth Factor‐I Levels but Is Not Necessarily Needed for Body Growth2022
Author(s)
Nishi H, Uchida K, Saito M, Yamanaka D, Nagata H, Tomoshige H, Miyata I, Ito K, Toyochima Y, Takahashi S-I, Hakuno F, Takenaka A
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Journal Title
Cells
Volume: 11
Pages: 1523
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Dietary lysine restriction induces lipid accumulation in skeletal muscle through an increase in serum threonine levels in rats2021
Author(s)
Goda Y, Yamanaka D, Nishi H, Masuda M, Kamei H, Kumano M, Ito K, Katsumata M, Yamanouchi Y, Kataoka N, Hakuno F, Takahashi S-I
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 197
Pages: 101179-101191
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Introduction2021
Author(s)
高橋伸一郎、伯野史彦
Organizer
Kick-off symosium of Core-to-Core International Collaboration on "International research core on regulation of insulin-like activities for extension of health life span" supported by JSPS
Int'l Joint Research / Invited
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