2021 Fiscal Year Annual Research Report
Metabolic pathways creating and maintaining ceramide diversity, and molecular mechanism of the pathology due to their impairment
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18H03976
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
木原 章雄 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (50333620)
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2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 脂質 / セラミド / スフィンゴ脂質 / アルファ酸化 / 代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HACL1とHACL2の2-OH脂肪酸と分岐脂肪酸へのアルファ酸化における寄与をKO細胞と二重KO細胞を用いて解析を行った結果，HACL1とHACL2はそれぞれ分岐脂肪酸と2-OH脂肪酸のアルファ酸化に高い寄与を示すという基質特異性の違いが明らかとなった。
FADS3の個体レベルでの機能を明らかにするためにFads3 KOマウスの解析を行った。Fads3 KOマウス中ではスフィンガジエン型セラミドがほぼ消失しており，FADS3が哺乳類における唯一のセラミドC14不飽和化酵素であることが明らかとなった。Fads3の欠損が与える影響を組織学的，行動学的な観点から調べたが，明らかな影響は見られなかった。一方，腎機能に負荷をかけた場合，腎臓機能障害を示す予備的な結果を得たので，今後検証を進める。
細胞外のS1Pを取り込むトランスポーター候補であるSPNS2とMFSD2Bがそれぞれ高発現している血管内皮細胞と赤血球様細胞が高いS1P取り込み活性を持つことを明らかにした。また，PLPP欠損HAP1細胞中でMFSD2Bを欠損させるとS1P取り込み活性が低下した。これらのことから，これまで知られていたSPNS2とMFSD2BのS1P排出トランスポーターとしての役割に加えて，取り込みトランスポーターとしての機能もあることが明らかとなった。
シェーグレン・ラルソン症候群（SLS）の原因遺伝子ALDH3A2が欠損したヒトケラチノサイト作成し，セラミド量を測定した結果，SLSモデルマウスの結果と一致して，皮膚バリア機能に重要なアシルセラミド量が低下していることが明らかとなった。このことはアシルセラミド産生経路中のトランスアシレーション反応が障害されていることを示唆している。また，SLSの皮膚病態の発症がアシルセラミド量の低下によって引き起こされることが明らかとなった。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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