Temporal coding of single cell signal transduction

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H03979
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 黒田 真也 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (50273850)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 眞鍋 康子 首都大学東京, 人間健康科学研究科, 准教授 (60467412)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: ゾネーション / トランスオミクス

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者らの1細胞レベルで情報理論の解析により、細胞間の不均一性は逆に情報として利用され組織の正確な応答制御を可能としていることが明らかとなった(1細胞レベルの情報コード)。一方、組織内では同じ細胞であっても局在に応じて異なった応答を示す(ゾネーション)。例えば、肝臓では、門脈から中心静脈へ至る順に空間的に3つの機能的ゾーンに区分けされ、門脈周囲ではグルコース合成が、中心静脈周囲では解糖系が主要な細胞応答である。このような組織内局在による応答の違いは空間的細胞間不均一性とみなすことができるが、その不均一性や空間的配置が情報伝達の正確性にどのように寄与するのかは不明である。本研究では、これまで別々に解析されてきた１細胞レベルの情報コードと、ゾネーションを組み合わせることにより、ゾネーションによる細胞間不均一性を利用した情報処理の最適性を明らかにする。
本年度は、先行研究で計測された肝臓のゾーンごとのトランスクリプトームデータ・プロテオームデータをもとにゾネーショントランスオミクスネットワークを構築することに成功した。具体的には、ゾーン1（中心静脈付近）とゾーン8（門脈付近）のデータを用いて肝臓ゾネーション比較トランスオミクスネットワークを構築した。その結果、ゾーン8では脂質生成、糖質代謝、アミノ酸代謝が相対的に活性化しており、ゾーン1では脂質分解とヌクレオチド代謝が活性化していることが分かった。このことは、中心静脈付近で脂肪合成や解糖系が、門脈付近で糖新生や脂肪燃焼が活発であるという先行研究の結果とよく整合している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

先行研究で計測された肝臓のゾーンごとのトランスクリプトームデータ・メタボロームデータを取得した (Ben-Moshe et al. Nat. Metab., 2019)。Ben-Mosheらは、中心静脈から門脈に至るまでの領域をゾーン1～8に分割して計測していた。そのうち、ゾーン1（中心静脈付近）とゾーン8（門脈付近）のデータを用いて肝臓ゾネーション比較トランスオミクスネットワークを構築した。まず、ゾーン１とゾーン8で異なるmRNA, タンパク質を同定した。mRNAデータから転写因子推定を行い、ゾーン1とゾーン8で活性が異なる転写因子を同定した。KEGG pathwayに対するエンリッチメント解析を行った結果、ゾーン8では脂質生成、糖質代謝、アミノ酸代謝が相対的に活性化しており、ゾーン1では脂質分解とヌクレオチド代謝が活性化していることが分かった。このことは、中心静脈付近で脂肪合成や解糖系が、門脈付近で糖新生や脂肪燃焼が活発であるという先行研究の結果とよく整合している。当初の予定であったゾネーションのトランスオミクスネットワークの構築に成功したので計画は順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

ゾーン１と８の差分ネットワークについて準備的な解析ができたので、引き続き中心静脈から門脈に至るまでの領域をゾーン1～8に分割したトランスオミクスネットワークを構築する。さらに摂食時と空腹時のトランスオミクスネットワークを構築して、生体恒常性においてゾネーションがはたす機能的役割を明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] Trans-Omic Analysis Reveals Obesity-Associated Dysregulation of Inter-Organ Metabolic Cycles between the Liver and Skeletal Muscle (2021)
  • Author(s): Egami, R., Kokaji, T., Hatano, A., Yugi, K., Eto, M., Morita, K., Ohno, S., Fujii, M., Hironaka, K., Uematsu, S., Terakawa, A., Bai, Y., Pan, Y., Tsuchiya, T., Ozaki, H., Inoue, H., Uda, S., Kubota, H., Suzuki, Y., Matsumoto, M., Nakayama, K., Hirayama, A., Soga, T., Kuroda, S.
  • Journal Title: iScience Volume: 102217 Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102217
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Single-Cell Information Analysis Reveals That Skeletal Muscles Incorporate Cell-to-Cell Variability as Information Not Noise (2020)
  • Author(s): Wada, T., Hironaka, K., Wataya, M., Fujii, M., Eto, M., Uda, S., Hoshino, D., Kunida, K., Inoue, H., Kubota, H., Takizawa, T., Karasawa, Y., Nakatomi H., Saito N., Hamaguchi, H., Furuichi, Y., Manabe, Y., Fujii, N.L., & Kuroda, S.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 32(9) Pages: 108051
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108051
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Monitoring and mathematical modeling of mitochondrial ATP in myotubes at single-cell level reveals two distinct population with different kinetics. (2020)
  • Author(s): Matsuda, N., Hironaka, K. ichi, Fujii, M., Wada, T., Kunida, K., Inoue, H., Eto, M., Hoshino, D., Furuichi, Y., Manabe, Y., Fujii, N.L., Noji, H., Imamura, I., & Kuroda, S.
  • Journal Title: Monitoring and mathematical modeling of mitochondrial ATP in myotubes at single-cell level reveals two distinct population with different kinetics. Volume: 8(3) Pages: 228-237
  • DOI: 10.1007/s40484-020-0211-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Kinetic trans-omic analysis reveals key regulatory mechanisms for insulin-regulated glucose metabolism in adipocytes. (2020)
  • Author(s): Ohno, S., Quek, L.-E., Krycer, J. R., Yugi, K., Hirayama, A., Ikeda, S., Shoji, F., Suzuki, K., Soga, T., James, D.E., & Kuroda, S.
  • Journal Title: iScience Volume: 23(9) Pages: 101479
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101479
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transomics analysis reveals allosteric and gene regulation axes for altered hepatic glucose-responsive metabolism in obesity (2020)
  • Author(s): Kokaji, T., Hatano, A., Ito, Y., Yugi, K., Eto, M., Morita, K., Ohno, S., Fujii, M., Hironaka, K., Egami, R., Terakawa, A., Tsuchiya, T., Ozaki, H., Inoue, H., Uda, S., Kubota, H., Suzuki, Y., Ikeda, K., Arita, M., Matsumoto, M., Nakayama, I. K., Hiroyama, A., Soga, T., & Kuroda, S.
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 13(660) Pages: eaaz1236
  • DOI: 10.1126/scisignal.aaz1236
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Robustness against additional noise in cellular information transmission. (2019)
  • Author(s): Tottori, T., Fujii, M., Kuroda, S.
  • Journal Title: Physical Review E Volume: 100(4) Pages: 042403
  • DOI: 10.1103/PhysRevE.100.042403
  • Peer Reviewed / Open Access