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2020 Fiscal Year Annual Research Report

細胞競合と接触阻害を統合的に制御する分子メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 18H03994
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

藤田 恭之  京都大学, 医学研究科, 教授 (50580974)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
KeywordsCOL17A1 / CD44 / 上皮多層化
Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究で多層化に関わっていることを突き止めたCOL17A1とCD44について、COL17A1ノックアウト、あるいはCD44ノックダウンの効果を調べた。すると、COL17A1/CD44発現低下細胞では、管腔側へ逸脱した変異細胞の細胞死が顕著に亢進することが分かった。また、管腔へ逸脱したCOL17A1/CD44発現低下細胞は、アポトーシスではなく、フェロプトーシスによる細胞死によって上皮細胞層から排除された。
COL17A1/CD44発現低下細胞のフェノタイプについて、さらに解析を重ねた。すると、COL17A1/CD44発現低下細胞では、ミトコンドリアの内膜の電位差が上昇し、ミトコンドリア由来のROSの発生が亢進し、それが管腔へ逸脱した細胞のフェロプトーシスを引き起こしていることが明らかになった。
分子メカニズムをさらに明らかにするために、メタボローム解析を行った。RasV12変異細胞とCOL17A1ノックアウトRasV12変異細胞における代謝物の比較解析を行ったところ、様々な代謝物の含有量がCOL17A1ノックアウトRas変異細胞において変化していることが明らかになった。例えば、TCAサイクルの代謝物の多くが低下している一方、コハク酸が上昇していた。また、GABAのレベルが低下しているとともに、GABAシャントに関わる複数の酵素のmRNA発現が亢進していることからコハク酸の上昇はGABAシャント経路によって生じていることが示唆された。さらに、ミトコンドリア complex-Iの阻害剤であるRotenone投与によってCOL17A1ノックアウトRasV12変異細胞におけるミトコンドリアが産生するROS量が減少した。これらのデータは、コハク酸量上昇に伴って、ミトコンドリア complex-Iにおいて電子移行が逆行し、その結果ROSが産生されるというメカニズムを示唆している。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (9 results)

All 2021 2020

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 4 results)

  • [Journal Article] FGF21 Induced by the ASK1-p38 Pathway Promotes Mechanical Cell Competition by Attracting Cells2021

    • Author(s)
      Ogawa Motoyuki、Kawarazaki Yosuke、Fujita Yasuyuki、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
    • Journal Title

      Current Biology

      Volume: 31 Pages: 1048~1057.e5

    • DOI

      10.1016/j.cub.2020.11.052

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A common SNP risk variant MT1-MMP causative for Dupuytren's disease has a specific defect in collagenolytic activity2021

    • Author(s)
      Itoh Yoshifumi、Ng Michael、Wiberg Akira、Inoue Katsuaki、Hirata Narumi、Paiva Katiucia Batista Silva、Ito Noriko、Dzobo Kim、Sato Nanami、Gifford Valentina、Fujita Yasuyuki、Inada Masaki、Furniss Dominic
    • Journal Title

      Matrix Biology

      Volume: 97 Pages: 20~39

    • DOI

      10.1016/j.matbio.2021.02.003

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Non-cell-autonomous migration of RasV12-transformed cells towards the basal side of surrounding normal cells2021

    • Author(s)
      Jebri Imen、Tsujita Kazuya、Fujita Yasuyuki、Itoh Toshiki
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 543 Pages: 15~22

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.01.031

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ZAK Inhibitor PLX4720 Promotes Extrusion of Transformed Cells via Cell Competition2020

    • Author(s)
      Maruyama Takeshi、Sasaki Ayana、Iijima Sayuri、Ayukawa Shiyu、Goda Nobuhito、Tazuru Keisuke、Hashimoto Norikazu、Hayashi Takashi、Kozawa Kei、Sato Nanami、Ishikawa Susumu、Morita Tomoko、Fujita Yasuyuki
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 23 Pages: 101327~101327

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.101327

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] RasV12 Expression in Microglia Initiates Retinal Inflammation and Induces Photoreceptor Degeneration2020

    • Author(s)
      Moriuchi Yuta、Iwagawa Toshiro、Tsuhako Asano、Koso Hideto、Fujita Yasuyuki、Watanabe Sumiko
    • Journal Title

      Investigative Opthalmology & Visual Science

      Volume: 61 Pages: 34~34

    • DOI

      10.1167/iovs.61.13.34

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 哺乳類上皮の癌化における細胞競合2020

    • Author(s)
      藤田恭之
    • Organizer
      第41回日本炎症・再生医学会
    • Invited
  • [Presentation] 正常細胞と変異細胞間に生じる細胞競合2020

    • Author(s)
      藤田恭之
    • Organizer
      第45回日本医用マススペクトル学会年会
    • Invited
  • [Presentation] 細胞競合で考える放射線発がん2020

    • Author(s)
      藤田恭之
    • Organizer
      日本放射線影響学会 第63回大会
    • Invited
  • [Presentation] 細胞競合による生体制御とがん(Cell competition in development and cancer)2020

    • Author(s)
      藤田恭之
    • Organizer
      第43回分子生物学会年会
    • Invited

URL: 

Published: 2021-12-27  

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