2019 Fiscal Year Annual Research Report
Novel mechanism of the removal of reactive oxygen species in the ER
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18H04002
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| Research Institution | Kyoto Sangyo University |
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Principal Investigator |
永田 和宏 京都産業大学, 生命科学部, 教授 (50127114)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 小胞体 / 過酸化水素 / レドックス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ERdj5によるH2O2産生抑制の生理学的重要性の検討： ERdj5がEro1からの電子を奪い、本来酸化的環境下にある小胞体に還元力（電子）を供給する新しい経路を明らかにすることができた。これは新生鎖が小胞体へ挿入され、酸化的フォールディングを受ける際に、その酸化に関わるPDIに電子が渡され、それを酸化酵素Ero1aに受け渡す。電子はEro1a内で、われわれが新たに見いだした経路を介して、還元酵素ERdj5に受け渡されるというものである。
この際に本来分子状酸素の受け渡されてH2O2産生を行なうはずの電子がERdj5によってハイジャックされ、H2O2産生は減弱させるはずである。実際にマーカーを用いてH2O2産生を調べたところ、確かに減少が確認できた。H2O2産生の減少に伴い、小胞体ストレスが減弱するはずであり、そのことも小胞体ストレスのマーカー遺伝子XBP1のスプライシングや小胞体分子シャペロンの誘導などを調べることによって、確認することができた。
小胞体における亜鉛イオン濃度調節に関わるトランスポーターの同定： ERp18の多量体化によってカタラーゼ様活性が獲得されるが、この時 亜鉛イオンがERp18の４つのシステイン間に配位することが必要であるという予備的なデータを得ている。亜鉛イオンの配位のためのシステインの重要性について、ERp18のシステイン変異体作成などによって検討するとともに、小胞体に亜鉛イオンを導入するトランスポーターの同定を現在進行中である。特に、小胞体膜上に存在するZIP7に着目し、解析を進めている。
なお、当初予定していた雇用計画について、年度末に変更があり、人件費に未使用金が生じた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
ERdj5が還元力を得る新たな経路は、これまで誰も実証してこなかったものであり、かつ新生鎖の電子を利用して小胞体の還元力を確保しているという知見は、従来の常識にパラダイムシフトをもたらすに十分なインパクトを持っている。かつ、当初想定したように、本来分子状酸素に渡されてH2O2を産生すると思われていた電子がERdj5によって奪われることにより、過酸化水素の産生が減少し、小胞体ストレスが緩和されるという、当初想定していた魅力的な仮説がほぼ完全に証明されたことになり、当初の計画以上に研究が進展したと考えらえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
小胞体への還元力導入のメカニズムは我々が提示した新しい経路（上述）のほかに、サイトゾルからGSHのような低分子還元物質を、膜を介して取り込むという方法も考えられる。世界の潮流はこの方向に進んでいるが、われわれは、これを担う可能性のある新たな小胞体膜タンパク質の同定に成功しつつある。今後は、この新たな因子によるGSHの小胞体への導入機構の詳細をあきらかにしたい。
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