2019 Fiscal Year Annual Research Report
肉腫に対する新世代治療法の確立を志向した腫瘍血管傷害型CAR-T細胞の創薬化研究
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18H04018
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
岡田 直貴 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (90312123)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹中 聡 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (00588379)
岡田 潔 大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授 (40576279)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 細胞療法 / 腫瘍免疫 / キメラ抗原受容体 / 肉腫 / 血管新生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
軟部組織肉腫 (STS) は若年者から高齢者まで幅広い年齢層の患者の全身のさまざまな部位・組織から生じる固形がんであり、悪性腫瘍全体に占める割合は約1％と極めて低い。しかし、その希少性と多様性ゆえに診断や治療に難渋し適切な治療を行うことが困難なことも少なくない。我々は、血管内皮細胞増殖因子受容体-2 (VEGFR2) を標的とすることで、腫瘍血管を傷害できるキメラ抗原受容体発現T (CAR-T) 細胞療法の開発を進めてきた。治療選択肢が乏しくアンメットメディカルニーズの高いSTSにおいて、抗VEGFR2 CAR-T細胞療法が新規治療オプションとして加わればそのインパクトは大きい。そこで、STS患者から摘出した組織を用いて、抗VEGFR2 CAR-T細胞療法の有効性・安全性予測に関する評価・検討を実施した。STS組織においてCD31陽性の腫瘍血管内皮細胞にVEGFR2が高発現している症例が多数認められ、とりわけVEGFR2陽性率の高かった滑膜肉腫や孤発性線維性腫瘍が抗VEGFR2 CAR-T細胞療法の対象として有望だと考えられた。一方、腫瘍周辺の正常組織の血管内皮細胞ではVEGFR2発現はほとんど検出されず、本療法が正常組織には作用せず腫瘍血管を特異的に傷害できる可能性が示唆された。また、抗VEGFR2 CAR発現Jurkat細胞がVEGFR2陽性の肉腫組織標本に対して特異的に結合し、我々が作製したCARと同一エピトープを認識する抗VEGFR2抗体によってその結合が阻害されることを確認した。さらに我々が作製した抗VEGFR2抗体と市販の免疫組織染色用抗VEGFR2抗体のSTS組織標本に対する結合性には高い相関が認められ、CARと同一エピトープを認識する抗体が抗VEGFR2 CAR-T細胞療法のコンパニオン診断薬のシーズとして有望であることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当該年度の研究実施計画のうち、「ヒト肉腫サンプルを用いた適応症例の検証」「非臨床試験用CAR-T細胞の製造法の確立」についてはほぼ達成することができた。「非臨床試験開始に向けたPMDA RS総合相談・戦略相談」についてはスケジュールに遅れが生じているため、今後速やかに指導および助言を求める相談を行う予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
担がんマウスモデルにおける各種抗VEGFR2 CAR-T細胞の腫瘍組織集積性ならびにin vivo生存性に関する情報を集積し、抗VEGFR2 CAR-T細胞の抗腫瘍効果と体内分布との関連性を精査する。また、NOGマウスを用いたXenograftモデルにおいて、ヒト抗VEGFR2 CAR-T細胞のin vivo有効性評価を行う。非臨床試験用CAR-T細胞製造に係る標準操作手順書作成に向けて、ヒトCAR-T細胞のスケールアップ製造法の最適化を図るとともに、作製したCAR-T細胞について従来の調製法で作製したCAR-T細胞が示す機能・表現型等との同等性確認を行う。さらに、スケジュールに遅れが生じている「非臨床試験開始に向けたPMDA RS総合相談・戦略相談」を必要に応じて実施する。
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