2020 Fiscal Year Annual Research Report
Integration analysis between RNA editing and circadian clock system for elucidation of interindividual variation of drug pharmacokinetics
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18H04019
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
小柳 悟 九州大学, 薬学研究院, 教授 (60330932)
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2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 概日リズム / RNA編集 / 薬物代謝酵素 / トランスポーター / 個体間変動 / 個体内変動 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
過去2年間の実績で、概日リズムを再構築系させた培養ヒト肝細胞およびヒト腎臓の近位尿細管細胞において、RNA編集酵素であるアデノシンデアミナーゼ(ADAR)の発現と活性には約24時間周期の変動があることを見出し、ADARによって発現リズムが制御される複数の代謝酵素およびトランスポーターの同定に成功した。また、次世代シーケンサーによる解析の結果、これら酵素やトランスポーターのRNAコーディング領域にはADARによる編集部位は検出されなかったが、イントロンと3'UTRにはいくつかの編集部位が存在していたことから、ADARは翻訳されるタンパク質のアミノ酸配列の置換ではなく、miRNAなど因子を介して間接的に薬物代謝酵素や薬物輸送トランスポーターの機能に概日リズムを引き起こしている可能性が示唆されていた。上記の点を踏まえ、令和2年度はADARがどのようなメカニズムで薬物代謝酵素やトランスポーターの発現リズムの制御に関わるのかを調査した。その結果、ADARはヒトの腎近位尿細管細胞において、いくつかの薬物排泄トランスポーターのスプライシング効率を変化させ、mRNAからタンパク質への翻訳過程に時刻依存的な変容を引き起こし、薬物輸送活性の概日リズムを制御していることが明らかになった。この成果は学会および専門誌において公表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度までの検討においては、特定の薬物排泄型トランスポーターの概日リズムについてADARによる新たな制御メカニズムを解明することができた。このメカニズムはADARが有する「RNA編集機能」とは異なる機構に基づくものであり、生物学的な観点からも新しい学術的発見に繋がった。
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| Strategy for Future Research Activity |
ADARによる遺伝子の発現リズム制御のメカニズムは上述したスプライシング過程のみではなく、miRNAの発現やそのシード配列の変化を介するものを含まれる可能性が示唆され、更にそれら機序は各薬物代謝酵素やトランスポーターで異なると考えられた。今後はこれら制御メカニズムによって発現リズムが影響を受ける具体的な薬物動態関連因子の同定と解析を行っていく。
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