2021 Fiscal Year Annual Research Report
Integration analysis between RNA editing and circadian clock system for elucidation of interindividual variation of drug pharmacokinetics
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18H04019
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
小柳 悟 九州大学, 薬学研究院, 教授 (60330932)
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2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 概日リズム / RNA編集 / 薬物代謝酵素 / トランスポーター / 個体間変動 / 個体内変動 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
過去3年間の研究で、概日リズムを再構築系させた培養ヒト肝細胞およびヒト腎臓の近位尿細管細胞において、RNA編集酵素であるアデノシンデアミナーゼ(ADAR)の発現と活性には約24時間周期の変動があることを見出し、ADARによって発現リズムが制御される複数の代謝酵素およびトランスポーターを同定した。また、次世代シーケンサーによる解析の結果、これら酵素やトランスポーターのRNAコーディング領域にはADARによる編集部位は検出されなかったが、イントロンと3'UTRにはいくつかの編集部位が存在していたことから、ADARは翻訳されるタンパク質のアミノ酸配列の置換ではなく、miRNAなど因子を介して間接的に薬物代謝酵素や薬物輸送トランスポーターの機能に概日リズムを引き起こしている可能性が示唆されていた。また、ADARはヒトの腎近位尿細管細胞において、いくつかの薬物排泄トランスポーターのスプライシング効率を変化させ、mRNAからタンパク質への翻訳過程に時刻依存的な変容を引き起こし、薬物輸送活性の概日リズムを制御していることが明らかになった。一方、令和3年度に行った研究で、ADARは環状RNAの産生を制御し、miRNAの機能変化を介して薬物排泄トランスポーターの発現に影響を及ぼすことを見出した。このメカニズムはADARが有する「RNA編集機能」がどのような仕組みによって標的遺伝子の発現を制御するのかを示す新しい学術的発見に繋がり、得られた成果は学会で発表したとともに専門誌にも投稿中である。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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