2018 Fiscal Year Annual Research Report
Age-related alterations of hematopoietic stem and progenitor cells due to failure of Bach transcription factors
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18H04021
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
五十嵐 和彦 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00250738)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
張替 秀郎 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50302146)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 造血幹細胞 / 老化 / 転写因子 / 遺伝子発現 / 骨髄異形成症候群 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
造血幹細胞の老化過程を解析し、高齢発症の様々な疾患を予防/改善する治療戦略の基盤作りを目的とする。老化に伴う造血幹細胞の表現型変化とBach因子の機能を解明する。その為に、申請者ら独自に作成したBach1/Bach2二重欠損マウス、及び研究協力者から分与済みのKuOマウス (蛍光マウス; Kusabira-Orangeで全身の細胞が標識され、本マウスから分取した造血幹細胞を移植する事で、赤血球や血小板を含めた全てのドナー造血細胞を追跡可能) などを用いた各種解析の準備を進めた。
Bach1とBach2遺伝子の二重変異マウス（B1B2 DKO）の解析を進め、同マウスの骨髄幹細胞は赤血球やリンパ球への分化不全など、骨髄異形成症候群様の異常を示すことを確定した。さらに、骨髄異形成症候群患者検体の解析から、病勢の進行とともに造血幹細胞におけるBACH2の発現が低下することを見いだした。ヒト骨髄異形成症候群の伴う貧血や免疫不全にはBACH2の機能障害が関わることが考えられた。これらをまとめて英文論文として発表した。さらに、幹細胞分化の転写制御ネットワークについて文献考察も含めて総説論文をまとめた。
B1B2 DKOではTリンパ球の異常活性化によると思われるサイトカインストーム様の状態が生じることを見いだした。これも造血幹細胞の異常に寄与することは否定できない。そこで細胞外在性要因の影響を除いて検討していくために、B1B2 DKOマウスとRAG2ノックアウトマウスを交配し、サイトカインストームを来さないマウスを作出した。造血幹細胞自体の変化を長期にわたって追跡する為、KuO蛍光マウスとBach1とBach2遺伝子の二重変異マウス（B1B2 DKO）の交配を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
骨髄異形成症候群は急性骨髄性白血病などの前駆疾患であり特に高齢者で発症する。その発症にはゲノムの変異が深く関わることが報告されているが、なぜ造血幹細胞の分化障害が生じるのか、については理解が進んでいない。今回の研究から、BACH2の発現低下が骨髄異形成症候群の病態形成に関わることが示されたと考えている。また、造血幹細胞の赤血球やリンパ球への分化には、BACH2やBACH1による骨髄球（単球、マクロファージ、顆粒球など）で働く遺伝子の抑制が重要であることも示すことができた。これは、長年提唱されてきたものの分子的基盤が薄弱であった「ミエロイド基軸説」を転写因子とその標的遺伝子からなるネットワーク（GENE REGULATORY NETWORK, GRN）から説明するものである。すなわち、BACH因子群がミエロイド分化を抑制することで赤血球やリンパ球への分化が進むと考えられる。昨年末、ホヤの造血系遺伝子制御の論文が報告されたが、ホヤでは赤血球やリンパ球はなく、ミエロイド系細胞と幹細胞からなることが示された。このような脊索動物の造血系にBACHのようなミエロイド系抑制転写因子が追加されたことで、多様な造血細胞の形成が可能になったことが想像される。高齢者の造血ではミエロイド優位になることは、分化制御系の乱調によると考えるこの計画は、進化学的にも興味深いものになりつつあると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
1）液性免疫応答の加齢変化におけるBach2の関与
加齢マウスにおいてBリンパ球の抗原応答性が変化することが最近報告された。抗体クラススイッチや体細胞突然変異が低下し、液性免疫の機能が低下する。一方、代表者らはBach2が抗体クラススイッチにも体細胞突然変異にもほぼ必須であることを既に報告している。本年度の計画の中で、加齢マウスに現れるBリンパ球集団（加齢関連Bリンパ球）を解析したところ、Bach2の発現が有意に低下していることを見いだした。この知見をさらに確定する。
2）造血幹細胞加齢におけるBach1およびBach2の関与
本年度の研究から、Bach1およびBach2の二重変異マウスでは貧血が生じること、この貧血は造血幹細胞・前駆細胞の分化方向が赤血球からミエロイド細胞（マクロファージや顆粒球などの自然免疫系細胞）へと偏向することによることを見いだした。さらに、炎症や感染症に伴うサイトカインに応答してBach1およびBach2 の発現が低下し、貧血が生じることを見いだした。貧血や上に述べた獲得免疫の低下は、加齢に伴う造血系変化の主徴とされていることから、Bach1およびBach2の変化が加齢変化の原因となることが予想される。しかし、Bach1およびBach2の二重変異マウスでは獲得免疫系異常に由来するサイトカインストームが生じること、それにより短命となることを見いだしており、同マウスを加齢研究に用いることには限界もある。そこで本年度に、Bach1/Bach2/Rag2の三重欠損マウスを作成し、同マウスではサイトカインストームによると思われる様々な症状が消失し、二重変異マウスよりも全身状態は改善することを確認した。そこでこの三重欠損マウスを用いて、造血幹細胞・前駆細胞に加齢に類似する異常か、などを骨髄移植なども組み合わせて検討する。
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Research Products
(22 results)
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[Journal Article] Biophysical characterization of heme binding to the intrinsically disordered region of Bach1.2019
Author(s)
Segawa, K., Watanabe-Matsui, M., Tsuda, K., Matsui, T., Shirouzu, M., Igarashi, K. and Murayama, K.
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Journal Title
The European Biophysics Journal
Volume: 48
Pages: 361-369
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Infection perturbs Bach2- and Bach1-dependent erythroid lineage ‘choice’ to cause anemia.2018
Author(s)
Kato, H., Itoh-Nakadai, A., Matsumoto, M., Ishii, Y., Watanabe-Matsui, M., Ikeda, M., Ebina-Shibuya, R., Sato, Y., Kobayashi, M., Nishizawa, H., Suzuki, K., Muto, A., Fujiwara, T., Nannya, Y., Malcovati, L., Cazzola, M., Ogawa, S., Harigae, H. and Igarashi, K.
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Journal Title
Nature Immunology
Volume: 19
Pages: 1059-1070
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Transcription Factor IRF8 Governs Enhancer Landscape Dynamics in Mononuclear Phagocyte Progenitors.2018
Author(s)
Kurotaki, D., Nakabayashi, J., Nishiyama, A., Sasaki, H., Kawase, W., Kaneko, N., Ochiai, K., Igarashi, K., Ozato, K., Suzuki, Y. and Tamura, T.
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 22
Pages: 2628-2641
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Zinc finger-IRF composite elements bound by Ikaros/IRF4 complexes function as gene repression in plasma cell.2018
Author(s)
Ochiai, K., Kondo, H., Okamura, Y., Shima, H., Kurokochi, Y., Kimura, K., Funayama, R., Nagashima, T., Nakayama, K., Yui, K., Kinoshita, K. and Igarashi, K.
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Journal Title
Blood Advances
Volume: 2
Pages: 883-894
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Endogenous Purification of NR4A2 (Nurr1) Identified Poly(ADP-Ribose) Polymerase 1 as a Prime Coregulator in Human Adrenocortical H295R Cells.2018
Author(s)
Noro, E., Yokoyama, A., Kobayashi, M., Shimada, H., Suzuki, S., Hosokawa, M., Takehara, T., Parvin, R., Shima, H., Igarashi, K. and Sugawara A.
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Journal Title
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 19
Pages: 1406
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Bach2 Promotes B Cell Receptor-Induced Proliferation of B Lymphocytes and Represses Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors.2018
Author(s)
Miura, Y., Morooka, M., Sax, N., Roychoudhuri, R., Itoh-Nakadai, A., Brydun, A., Funayama, R., Nakayama, K., Satomi, S., Matsumoto, M., Igarashi, K. and Muto, A.
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Journal Title
The Journal of Immunology
Volume: 200
Pages: 2882-2893
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Phosphorylation of BACH1 switches its function from transcription factor to mitotic chromosome regulator and promotes its interaction with HMMR.2018
Author(s)
Li, J., Shima, H., Nishizawa, H., Ikeda, M., Brydun, A., Matsumoto, M., Kato, H., Saiki, Y., Liu, L., Watanabe-Matsui, M., Iemura, K., Tanaka, K., Shiraki, T. and Igarashi, K.
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Journal Title
Biochemical Journal
Volume: 475
Pages: 981-1002
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] O-GlcNAcylation Signal Mediates Proteasome Inhibitor Resistance in Cancer Cells by Stabilizing NRF1.2018
Author(s)
Sekine, H., Okazaki, K., Kato, K., Alam, M.M., Shima, H., Katsuoka, F., Tsujita, T., Suzuki, N., Kobayashi, A., Igarashi, K., Yamamoto, M. and Motohashi, H.
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Journal Title
Molecular and Cellular Biology
Volume: 38
Pages: e00252-18
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of a novel enhancer/chromatin opening element associated with high-level g-globin gene expression.2018
Author(s)
Shen, Y., Bassett, M.L., Gurumurthy, A., Nar, R., Knudson, I. J., Guy, C. R., Perez, A., Mellen, R. W., Ikeda, M., Hossain, M. A., Huang, S., Igarashi, K. and Bungert, J.
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Journal Title
Molecular and Cellular Biology
Volume: In press
Pages: In press
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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