Age-related alterations of hematopoietic stem and progenitor cells due to failure of Bach transcription factors

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H04021
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 五十嵐 和彦 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00250738)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 張替 秀郎 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50302146)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 造血幹細胞 / 老化 / 転写因子 / 遺伝子発現 / 骨髄異形成症候群

Outline of Annual Research Achievements

1）液性免疫応答の加齢変化におけるBach2の関与
前年度の計画の中で、加齢マウスに現れるBリンパ球集団（加齢関連Bリンパ球）を解析したところ、Bach2の発現が有意に低下し、さらにBach1/Bach2ヘテロノックアウトマウスやホモノックアウトマウスでは加齢関連Bリンパ球の出現がより早期に認められることを見いだしている。そこで、Bリンパ球特異的Bach2ノックアウトマウスを作製し、加齢関連Bリンパ球の出現がBリンパ球におけるBach2の機能異常である可能性を調べた。さらに、この過程に関わることが想定されたBach2標的遺伝子かつクロマチン構造制御に関わるPC4について、Bリンパ球特異的ノックアウトマウスを作製した。そのB細胞はB細胞特異的遺伝子発現を維持できず、非B細胞遺伝子を発現することを見いだした。
2）造血幹細胞加齢におけるBach1およびBach2の関与
昨年度までの研究から、Bach1およびBach2の二重変異マウスでは貧血が生じ、造血幹細胞・前駆細胞の分化方向が赤血球からミエロイド細胞（マクロファージや顆粒球などの自然免疫系細胞）へと偏向することを見いだした。Bach2ノックアウトマウスで生じるサイトカインストーム様変化を取り除いた形で造血系幹細胞の機能変化を調べるため、Bach1/Bach2/Rag2の三重欠損マウスを作成し、赤血球分化能低下が回復するか調べた。結果は、サイトカインストームの影響を否定できないものであった。二重変異幹細胞の移植実験では赤血球造血低下が観察された。したがって、Bach1およびBach2の二重変異マウスで観察される貧血は、幹細胞内在性の異常とTリンパ球で生じるサイトカイン過剰産生の影響が組み合わさったものと考えられた。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Jawaharlal Nehru Center for ASR(インド)
  • Country Name: INDIA
  • Counterpart Institution: Jawaharlal Nehru Center for ASR
• [Int'l Joint Research] リヨン大学(フランス)
  • Country Name: FRANCE
  • Counterpart Institution: リヨン大学
• [Journal Article] Chromatin protein PC4 orchestrates B cell differentiation by collaborating with IKAROS and IRF4. (2020)
  • Author(s): Ochiai, K., Yamaoka, M., Swaminathan, A., Shima, H., Hiura, H., Matsumoto, M., Kurotaki, D., Nakabayashi, J., Funayama, R., Nakayama, K., Arima, T., Ikawa, T., Tamura, T., Sciammas, R., Bouvet, P., Kundu, T. K. and Igarashi, K.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 33 Pages: 108517
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108517
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Bach1 promotes muscle regeneration through repressing Smad-mediated inhibition of myoblast differentiation (2020)
  • Author(s): Katsushi Suzuki, Mitsuyo Matsumoto, Yasutake Katoh, Liang Liu, Kyoko Ochiai, Yuta Aizawa, Ryoichi Nagatomi, Hiroshi Okuno, Eiji Itoi, Kazuhiko Igarashi
  • Journal Title: PLoS One Volume: 15(8) Pages: e0236781
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0236781
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Stromal expression of hemopexin is associated with lymph-node metastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma (2020)
  • Author(s): Yukie Suzuki, Tatsuyuki Takadate, Masamichi Mizuma, Hiroki Shima, Takashi Suzuki, Tomoyoshi Tachibana, Mitsuhiro Shimura, Tatsuo Hata, Masahiro Iseki, Kei Kawaguchi, Takeshi Aoki, Hiroki Hayashi, Takanori Morikawa, Kei Nakagawa, Fuyuhiko Motoi, Takeshi Naitoh, Kazuhiko Igarashi, Michiaki Unno
  • Journal Title: PLoS One Volume: 15(7) Pages: e0235904
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0235904.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] BK1-BACH1 pathway controls iron metaboilsm (2020)
  • Author(s): Liang Liu, Mitsuyo Matsumoto, Miki Matsui-Watanabe, Hironari Nishizawa, Kazuhiko Igarashi
  • Organizer: Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society 2020
• [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科・生物化学分野
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp