2018 Fiscal Year Annual Research Report
疾病機序理解のための遺伝子ネットワーク数理モデル基盤の構築
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18H04031
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
岡田 眞里子 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (10342833)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 周平 鳥取大学, 工学研究科, 教授 (20342777)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | シグナル伝達 / 数理モデル / 細胞周期 / シミュレーション / がん / ネットワーク |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんの発症の多くには環境や遺伝子の複数の因子が関与する。微分方程式を基礎とした細胞の数理モデリングは、発現量や変異などの多様な遺伝子情報を統合することにより、各要素の影響を定量的に評価し、がん細胞制御のメカニズムを予測できる数少ない手法のひとつである。しかし、疾病に関わる遺伝子を網羅的に含み、その疾病発症メカニズムを分子レベルで説明できるような数理モデルは未だ構築されていない。本研究では、”Cancer Hallmarks”に代表されるがんのシグナルネットワークの網羅的な数理モデルを構築し、疾患・バイオデータベースより得られる遺伝子発現・変異情報をパラメータ化し、シミュレーションすることにより、各要素の影響や疾病の発症メカニズムを理論的に同定できる数理基盤を構築する。
Cancer Hallmarksにおけるがんのシグナルネットワークは、約9つの主要なシグナル伝達系と細胞周期およびp53経路が連動した約11のサブネットワークから構成される。本年度はこのうち４つのサブネットワーク（RTK-MAPK, PI3K-Akt, p53, 細胞周期）を統合した数理モデルの構築を進めた。モデルのパラメータは、シグナルリン酸化や遺伝子発現の時系列細胞実験データへのフィッティングや論文・データベース情報により決定した。そのため、細胞実験として、約４種類の培養細胞と３種類の環境因子の組み合わせ（１２通りの組み合わせ）で、シグナルのリン酸化や遺伝子発現の時系列データを取得した。これらの実験データに対するフィッテイングを行い、パラメータを決定し、シグナルから細胞周期までを記述したモデルを構築した。また、パラメータ推定の関数最適化問題を定式化し、並列計算に実装した。また、これらの最適化を簡便に実行可能なツールを開発し、ウェブ上に公開した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
４つのサブネットワーク（RTK-MAPK, PI3K-Akt, p53, 細胞周期）のうち、RTK-MAPKおよびPI3K-Aktの２つのシグナル伝達に関する数理モデルは当初の予定通り構築する事ができた。また、そのための時系列実験データの取得も行い、データフィッテングにより、最適と思われるパラメータを取得した。しかし、このモデル構築の過程で、これまで構築されたp53を含む細胞周期モデルは、シグナル依存的な細胞周期動態を説明するのに十分でなく、各細胞の動態がうまく説明できないことが明らかとなった。そのため、シグナル依存的な細胞周期を正確に記述するために細胞周期モデルの再検討を行っている。
さらに、パラメータ推定手法の問題点を整理し、推定手法の改善を図った。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、シグナル依存的な細胞周期を明らかにするために、細胞周期関連因子の動態データ取得、モデルの再構築、上流シグナルモデルとの再統合、パラメータの最適化を図ることとした。また、今後のモデル統合のため、NF-kappaBシグナル経路や他のパスウェイとのクロストークに関しても検討を進めていく。また、数理モデル解析の結果を理解しやすい形で表示できるツールの開発を開始する。
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[Journal Article] Pulmonary phagocyte-derived NPY controls the pathology of severe influenza virus infection2018
Author(s)
Seiki Fujiwara, Midori Hoshizaki, Yu Ichida, Dennis Lex, Etsushi Kuroda, Ken Ishii, Shigeyuki Magi, Mariko Okada, Hiroyuki Takao, Masahiro Gandou, Hirotaka Imai, Ryujiro Hara, Herbert Herzog, Akihiko Yoshimura, Hitoshi Okamura, Josef Penninger, Arthur Slutsky, Stefan Uhlig, Keiji Kuba, and Yumiko Imai
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Journal Title
Nature Microbiology
Volume: 9
Pages: 460
Peer Reviewed / Open Access
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