2019 Fiscal Year Annual Research Report
疾病機序理解のための遺伝子ネットワーク数理モデル基盤の構築
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18H04031
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
岡田 眞里子 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (10342833)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 周平 鳥取大学, 工学研究科, 教授 (20342777)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | シグナル伝達 / 数理モデル / がん / 予測 / ゲノムデータ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんの発症の多くには環境や遺伝子の複数の因子が関与する。微分方程式を基礎とした細胞の数理モデリングは、発現量や変異などの多様な遺伝子情報を統合することにより、各要素の影響を定量的に評価し、がん細胞制御のメカニズムを予測できる数少ない手法のひとつである。しかし、疾病に関わる遺伝子を網羅的に含み、その疾病発症メカニズムを分子レベルで説明できるような数理モデルは未だ構築されていない。本研究では、”Cancer Hallmarks”に代表されるがんのシグナルネットワークの網羅的な数理モデルを構築し、疾患・バイオデータベースより得られる遺伝子発現・変異情報をパラメータ化し、シミュレーションすることにより、各要素の影響や疾病の発症メカニズムを理論的に同定できる数理基盤を構築する。
Cancer Hallmarksにおけるがんのシグナルネットワークは、約9つの主要なシグナル伝達系と細胞周期およびp53経路が連動した約11のサブネットワークから構成される。昨年度までは、このうち４つのサブネットワーク（RTK-MAPK, PI3K-Akt, p53, 細胞周期）を統合したRTK統合モデルの構築を進めた。今年度は、それに加え、NF-kB, TGF-SMAD, JAK-STAT, p38 MAPK経路の４つの主要なモデルをそれぞれ論文を元に再構築した。また、これらのモデル統合により生じる大規模なパラメータ探索の問題に対処するために、パラメータ推定を迅速に行えるようなプログラムを作成した。その結果、上記のRTK統合モデルに関しては、４種類のがん細胞株のシグナル活性に対して、実験結果を再現できるシミュレーション結果が得られた。また、細胞株ごとに異なる反応感度やパラメータのばらつきについて結果が得られており、その生物学的な解釈に関する考察を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
モデル統合を進めるための解析基盤の構築や解析ツールの開発も同時に進めることにより、がんのネットワーク構築がより容易になった。RTK統合モデルに関しては、シグナル応答に関しては、実験結果を再現するおおよそ精度の高いモデルが構築できた。しかし、細胞周期のモデルの予測精度はまだ不十分であった。そのため、細胞周期の動態を詳細に計測するための蛍光プローブを発現した細胞株を作成することとした。これは現在、実験が進んでいる。
また、疾患ゲノムデータの数理モデルによる解析を進めた。CCLE公共データベースからはモデルに用いた４細胞株における遺伝子発現データ、TCGA公共データベースからは約1,000の乳がん患者の遺伝子発現データを取得し、発現量とモデルパラメータの相互比較を進めている。CCLEに関しては、リン酸化データから遺伝子発現量を予測することに一部成功していることから、原理的に、発現量から、細胞の活性化予測が可能になると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、シグナル依存的な細胞周期の精度の高いモデルを構築するために、イメージングをベースとした細胞周期の動態データ取得を中心にすすめる。また、公共データベースと数理モデルの解析を更に進めていく。ゲノムデータをもとに薬剤などの効果が予測できるような方向性でモデルの構築を図る。またそのための解析手法もオリジナルで開発していく。
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Research Products
(15 results)
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[Journal Article] The number of transcription factors at an enhancer determines switch-like gene expression.2020
Author(s)
Hiroki Michida, Hiroaki Imoto, Hisaaki Shinohara, Noriko Yumoto, Masahide Seki, Mana Umeda, Tetsutaro Hayashi, Itoshi Nikaido, Kasukawa Takeya, Yutaka Suzuki, Mariko Okada-Hatakeyama.
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Journal Title
Cell Reports
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Essential role of the Crk family-dosage in DiGeorge-like anomaly and metabolic homeostasis.2020
Author(s)
Akira Imamoto, Sewon Ki, Leiming Li, Kazunari Iwamoto, Venkat Maruthamuthu, John Devany, Ocean Lu, Tomomi Kanazawa, Suxiang Zhang, Takuji Yamada, Akiyoshi Hirayama, Shinji Fukuda, Yutaka Suzuki, Mariko Okada.
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Journal Title
Life Science Alliance
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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