2020 Fiscal Year Annual Research Report
疾病機序理解のための遺伝子ネットワーク数理モデル基盤の構築
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18H04031
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
岡田 眞里子 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (10342833)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 周平 鳥取大学, 工学研究科, 教授 (20342777)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | シグナル伝達 / 数理モデル / がん / 予測 / ゲノムデータ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんの発症の多くには環境や遺伝子の複数の因子が関与する。微分方程式を基礎とした細胞の数理モデリングは、発現量や変異などの多様な遺伝子情報を統合することにより、各要素の影響を定量的に評価し、非線形的に発症するがんの制御のメカニズムを予測できる数少ない手法のひとつである。しかし、疾病に関わる遺伝子を網羅的に含み、その疾病発症メカニズムを分子レベルで説明できるような数理モデルは未だ構築されていない。本研究では、”Cancer Hallmarks”に代表されるがんのシグナルネットワークの網羅的な数理モデルを構築し、疾患・バイオデータベースより得られる遺伝子発現・変異情報をパラメータ化し、シミュレーションすることにより、各要素の影響や疾病の発症メカニズムを理論的に同定できる数理基盤を構築する。
Cancer Hallmarksにおけるがんのシグナルネットワークは、約9つの主要なシグナル伝達系と細胞周期およびp53経路が連動した約11のサブネットワークから構成される。令和１年度までに、RTK-MAPK, PI3K-AKT, MYC, p53, 細胞周期を統合したRTK統合モデルの構築を進め、R２年度はさらに、integrin, NF-kB, TGF-SMAD, JAK-STAT, p38 MAPK経路の数理モデルを構築し、このことでCancer Hallmarkにおける全シグナルをほぼ網羅した数理モデリングが可能になった。また、数理モデルとTCGAなどの疾患オミクスデータを統合して解析を行える計算ツールを新たに開発した。この解析ツールを利用して、乳がんのサブタイプ分類と予後分類を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
R２年度は、数理モデル解析基盤の構築および解析ツールの開発を進め、かつ、同時並行に、RTKシグナルネットワークの数理モデルを用いて、乳がんのサブタイプ・予後分類を行った。２種類の公共データベース（CCLE（細胞株）およびTCGA（臨床がん））の遺伝子発現データを取得し、同時に遺伝子発現量の標準化を行った。さらに、TCGAから得たそれぞれの患者の遺伝子発現量をモデルの初期値として、ERK, AKT, MYC活性を出力としたシミュレーション解析を行った。さらに、得られたシミュレーション結果の波形の定量値をもとに、乳がんの分類を行った。結果として、通常のサブタイプ分類に加え、トリプルネガティブ（TNBC）においては、予後の良い群と悪い群を分類することが出来た。これは通常使われているPAM50よりも高い分類精度を示した。また、シミュレーション結果からこの分類根拠となる分子メカニズムを推定し、キナーゼ阻害剤に対する薬剤応答を予測することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
R2年度は、開発した数理モデル基盤を用いて、乳がんのTNBCの予後分類と薬剤の選別が可能になった。R３年度はこの論文発表を進める。また、今後はRTKシグナルから細胞周期の統合モデル化への展開を図っていく。さらに、乳がんで用いた数理モデルが他のがんにも応用可能か、その可能性を探る。臨床研究者らとの討論を通じて、モデルとがん種の対応つけなどを進める。
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