2019 Fiscal Year Annual Research Report
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18H04036
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
鈴木 啓一郎 大阪大学, 基礎工学研究科, 教授 (70433654)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ゲノム編集 / SATI |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、生きたマウス・ラットの脳・筋肉など成体の大部分を構成する非分裂細胞にてゲノム標的配列に自由に外来遺伝子を挿入する世界初の革新的なゲノム編集技術「HITI」の開発に成功し、実際に遺伝性疾患である網膜色素変性症のモデルラットの視覚機能障害の治療効果が得られた (Suzuki et al, Nature 2016)。しかしながら、当該技術では、標的ゲノム部位に外来DNAを挿入することはできるが、ゲノム上の病因変異を取り除くことができず、標的疾患が限定的であることが大きな問題である。本研究では非分裂神経細胞におけるゲノム編集技術の原理を解明することで、様々な疾患変異を任意の配列に置換できる、より自由度の高い新規の脳ゲノム編集技術を開発し、難治性神経疾患患者に対して有効なゲノム編集治療法の確立を目指す。
2018年度の本研究成果として、非分裂神経細胞でゲノム中の相同部位に対してドナーDNAの片側のみ相同配列 (one arm) を持たせ、ゲノム標的部位とドナーDNAを細胞内で同時に切断することで、外来遺伝子が標的遺伝子に置換される方法を新規発見し、「one-armed HDR (oaHDR)」と名付けた。
本年度は、当該方法を利用した新規脳ゲノム編集技術「intercellular linearized Single homology Arm donor mediated intron-Targeting Integration (SATI) 法」を開発し、脳以外の全身の細胞組織にも適用できることを示した。本技術を用いることで、既存の技術では治療法の存在しない優性変異を持ち全身で異常な老化症状を示す早老症ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（プロジェリア症候群）モデルマウスに対し、複数の組織や臓器で同時にゲノム編集を行い、全身性のゲノム編集治療に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の研究目的では、自由度の高い新規の脳ゲノム編集技術を開発し、難治性神経疾患患者に対して有効なゲノム編集治療法の確立を目指したが、実際には脳以外の全身の細胞組織にも適用できることを示せたため、より汎用性の高いゲノム編集治療技術の開発に成功した。また、既存の技術では治療法の存在しない優性変異を持ち全身で異常な老化症状を示す早老症モデルマウスに対し、一度のゲノム 編集治療処置で、全身性の治療効果が得られる画期的な方法となり論文で報告した (Cell Res 2019)。
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| Strategy for Future Research Activity |
現時点での治療効果は限定的であるため、今後は当該技術をさらに改良し、安全性の検討及びゲノム編集効率の上昇を目指す。これにより、成人の神経・心臓・筋肉・網膜など様々な組織または全身に異常を持つ難治性遺伝病に対し、その原因となる数多くの異常遺伝子を病変部位で直接修復する医療への応用が期待される。
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