2021 Fiscal Year Annual Research Report
Roles of dopamine and serotonin in regulating motivation
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18H04037
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| Research Institution | National Institutes for Quantum Science and Technology |
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Principal Investigator |
南本 敬史 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 脳機能イメージング研究部, グループリーダー (50506813)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | DREADDs / ドーパミン / セロトニン / モチベーション / サル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では，ヒトに近い脳回路基盤を有するサルを対象とし、最新の化学遺伝学手法(DREADDs)によるドーパミン/セロトニンの操作で生じる意欲低下を独自の行動実験系と数理モデルで捉えるとともに、イメージング・電気生理手法により脳ネットワーク情報処理・動機価値の脳内表現の変容を特定し、正常の意欲制御の神経機構から病態まで統一的に説明するモデルを提唱することを目的とする。
R3年度はDA神経細胞に特異的にDREADDsを発現するサルを作出し、DCZ投与に伴う神経活動変化をイメージングで捉えるとともに、行動変容を生じることを確認し論文で発表した(MimuraらiScience 2021)。また報酬量に基づく行動課題を遂行中のマカクザルにDA受容体阻害剤を全身投与し、動機価値およびコストベネフィットトレードオフの神経機構における影響について調べ、モデルを用いた解析を通じDA受容体サブタイプごとの影響の違いを定量的に明らかにした結果について論文を発表した(Horiら2021)。同様の実験を5-HT受容体についても実施し、解析を進めて論文化を進めている。さらに5-HT神経細胞特異的プロモーターにより抑制性DREADDを発現するウイルしベクターを背側縫線核・正中縫線核にそれぞれ投与した２頭のマカクザル作出、DCZを用いたPETイメージング法により注入部位での発現を可視化するとともに、動機付け行動課題への影響についてテストを行い、背側縫線核5-HT神経細胞の活動抑制が遅延報酬割引率の増加を、正中縫線核5-HT神経細胞の活動抑制が価値に依存しない意欲の低下をそれぞれ引き起こすことを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
DA、5-HT受容体阻害による意欲制御機構解明が進み、局在や回路機能との繋がりも明らかとなってきた。さらに、DREADDsによるDA/5-HT神経活動の操作性を高める技術開発が確立でき、薬理学操作では不可能であった細胞レベルでの操作など、特異性を高めた機能制御が霊長類でも可能となった。
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| Strategy for Future Research Activity |
R4年度は引き続きDREADDによる5-HT神経操作技術の確立を進めるとともに、5-HT神経連絡を明らかにして、回路特異的な介入操作を開始することで行動や神経回路への影響を特定する。またセロトニンの伝達を阻害することにより生じる意欲低下についてモデルによる解析を進め、論文化を目指す。
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