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2018 Fiscal Year Annual Research Report

Cross-talk between endocrine and environmental factors in neuroimmune disorders

Research Project

Project/Area Number 18H04045
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

山村 隆  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所, 特任研究部長 (90231670)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 佐藤 和貴郎  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 免疫研究部, 室長 (90469990)
大木 伸司  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, 室長 (50260328)
土居 芳充  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 免疫研究部, 流動研究員 (20597174)
服部 正平  早稲田大学, 理工学術院, 教授(任期付) (70175537)
北條 浩彦  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 神経薬理研究部, 室長 (60238722)
林 幼偉  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 免疫研究部, 併任研究員 (80392439)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2023-03-31
Keywords神経・内分泌・免疫制御 / EAE / プロラクチン / Eomes陽性Th細胞 / 甲状腺ホルモン / Th17細胞
Outline of Annual Research Achievements

1) 自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデルにおいて、脳内抗原提示細胞の産生するプロラクチン(PRL)がEomes陽性Th細胞(慢性炎症を誘導する細胞障害性T細胞)の誘導能を保持し、PRL産生を阻害する複数の手法(ブロモクリプチン、lーDOPA、Zbtb20特異的siRNA)によって、同細胞の誘導が抑制され、EAEの慢性期が抑制されることを証明した(PNAS投稿中, under review)。さらにPRL産生に関する細胞免疫機序として、脳内ミクログリアの産生するI型インターフェロンが決定的な役割を果たすことを確認し、I型インターフェロンの関与する脳内炎症における、新たな治療戦略の方向性を示すことに成功した(未発表)。異所産生性PRLの免疫修飾作用について、きわめて重要な知見を得ることに成功したと考えている。

2)甲状腺ホルモン受容体TR-betaシグナルが免疫系に及ぼす影響をEAEモデルで解析したところ、TR-betaのTh17細胞における選択的な発現を確認し、その機能的な意義を検証したところ、同受容体選択的アゴニストであるsobetiromeにはT細胞のIL-17産生を促進させ、TR-betaのsiRNAは抑制させる効果を示すことが明らかになった。甲状腺ホルモンはlipogenesisに関与することに鑑み、lipogenesis抑制剤の存在下ではsobetiromeの作用は解除されることがわかった。またEAEモデルにおけるTR-beta活性化または阻害により、病態が悪化または改善することまで証明できた(論文執筆中)。sobetiromeによるEAEの脱髄が改善するという報告があるが、Th17細胞に対する影響を考慮すると、sobetiromeの治療薬としての評価については、疑問が残された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

異所性プロラクチンのEomes陽性Th細胞誘導能に関する論文がまとまり、PNAS投稿でレビューに回った(現在審査中)。PRL作用を抑制するすべての薬剤について、そのEomes陽性Th細胞抑制能とEAE慢性期における治療効果が確認されたので、脳内慢性炎症における内分泌性因子の役割はこの一年でさらに明確になったと考えている。研究はミクログリアを巻き込んだ中枢神経内の細胞間クロストークを評価する段階に達している。また甲状腺ホルモンによるTh17細胞制御に関するプロジェクトも、sobetiromeを用いた in vitro, in vivo実験で明確な結果が出せたので論文完成に近づいた(投稿準備中)。これらの状況を踏まえ、研究は当初の計画以上に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

脳内抗原提示細胞産生性PRLによる慢性炎症誘導という新規知見について、抗原提示細胞の役割について、より詳細な検討を行う必要がある。現時点ではMHC class II拘束性の抗原提示に対してPRLは共刺激分子として作用することまでは明確になっているが、提示される抗原については未解明である。内在性レトロウイルスや腸内細菌由来抗原の可能性を検証する予定である。またミクログリアー抗原提示細胞ーT細胞のクロストークにおける分子機序についても、I型インターフェロンの役割に着目し、より詳細な解析を行い、治療標的分子を同定する。
マウスで得られた知見の妥当性をヒトで確認するために、患者末梢血およびNCNPで保有する多発性硬化症の脳試料を用いて、ホルモン受容体発現と病態の関連、あるいはT細胞亜分画ごとのホルモン受容体発現などを解析する。
共同研究者の研究によって、Eomes陽性Th細胞は、二次進行型MSのみならず、ALSやアルツハイマー病の血液でも増加していることが明らかになってきた。これらの疾病の病態において、内分泌性免疫制御の破綻が存在する可能性を検証していきたい。
CD69+CD103+ 制御性T細胞の研究でも、in silico解析によって画期的な成果が上がっているが(未発表)、来年度以降は論文として成果を世に問いたい。

  • Research Products

    (20 results)

All 2019 2018

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (14 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 6 results) Book (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Gut microbiota-dependent CCR9+CD4+ T cells are altered in secondary progressive multiple sclerosis2019

    • Author(s)
      Kadowaki, A., R. Saga, Y. Lin, W. Sato, and T. Yamamura
    • Journal Title

      Brain

      Volume: 142(4) Pages: 916-931

    • DOI

      10.1093/brain/awz012

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Gut environmental factors and multiple sclerosis2019

    • Author(s)
      Miyake, S., and T. Yamamura
    • Journal Title

      J Neuroimmunol

      Volume: 329 Pages: 20-23

    • DOI

      10.1016/jneuroim.2018.07.015

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 腸内細菌と多発性硬化症2018

    • Author(s)
      佐藤和貴郎, 山村隆
    • Journal Title

      神経内科

      Volume: 89(2) Pages: 186-191

  • [Journal Article] Eomes-expressing T-helper cells as potential target of therapy in chronic neuroinflammation2018

    • Author(s)
      Oki S
    • Journal Title

      Neurochem Int

      Volume: S0197-0186 (18) Pages: 30302-4

    • DOI

      10.1016/j.neuint.2018.11.023

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 異所性プロラクチンと脳内慢性炎症. シンポジウム4「サイトカインの神経疾患への関与」2018

    • Author(s)
      山村 隆
    • Organizer
      第83回日本インターフェロン・サイトカイン学会.東京
    • Invited
  • [Presentation] Gut microbiota and ways to cure of MS2018

    • Author(s)
      Yamamura T
    • Organizer
      14th ISNI.Brisbane
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 多発性硬化症と腸内細菌. シンポジウム7「腸内微生物を用いた治療戦略の新展開2018

    • Author(s)
      山村 隆
    • Organizer
      第39回日本炎症・再生医学会
    • Invited
  • [Presentation] 二次進行型多発性硬化症の病態とEomes陽性Th 細胞. シンポジウム1.多発性硬化症と視神経脊髄炎の病態と治療 Update2018

    • Author(s)
      山村 隆
    • Organizer
      第36回日本神経治療学会学術集会. 東京
    • Invited
  • [Presentation] The switch from acute to chronic neuroinflammation: Role of Eomes-expessing Th cells. Symposium 7. Neuroimmunogy and effector T cells2018

    • Author(s)
      Yamamura T
    • Organizer
      第47回日本免疫学会学術集会.福岡
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 新規動物モデルを用いた慢性進行型多発性硬化症の創薬研究2018

    • Author(s)
      大木伸司
    • Organizer
      第59回日本神経学会学術大会
    • Invited
  • [Presentation] ncreases in Eomes-expressing Th cells in secondary progressive multiple sclerosis reveal patients at risk of Increased disability2018

    • Author(s)
      Ben Raveney, Wakiro Sato, Daiki Takewaki, Youwei Lin, Tomoko Okamoto, Manabu Araki, Shinji Oki, Takashi Yamamura
    • Organizer
      FOCIS2018.San Francisco
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Increases in Eomes-expressing Th cells in secondary progressive multiple sclerosis reveal patients at risk of increased disability2018

    • Author(s)
      Ben JE Raveney, Wakiro Sato, Daiki Takewaki, Youwei Lin, Tomoko Okamoto, Manabu Araki, Shinji Oki and Takashi Yamamura
    • Organizer
      14th ISNI.Brisbane
  • [Presentation] Harnessing autoimmunity with superior dominant peptide to enhance the binding stability manipulate antigen-specific Tregs that restrict the disease-related antigens and promote tissue repair capacity.2018

    • Author(s)
      Youwei Lin, Takashi Yamamura
    • Organizer
      14th ISNI.Brisbane
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 甲状腺ホルモンー甲状腺ホルモン受容体シグナルを介したTh17細胞におけるサイトカイン産生制御2018

    • Author(s)
      土居芳充、山村隆
    • Organizer
      第46回日本臨床免疫学会総会.軽井沢
  • [Presentation] 二次進行型多発性硬化症の病態とEomes陽性Th細胞2018

    • Author(s)
      山村隆、佐藤和貴郎、大木伸司
    • Organizer
      第36回日本神経治療学会学術集会.東京
  • [Presentation] Manipulating the stability of antigen-specific Treg by enhancing the functional avidity of the superior dominant peptide via its flanking residues harnesses autoimmunity with restricting the reactivity to disease-related antigens and promoting tissue repair capacity2018

    • Author(s)
      Youwei Lin, Takashi Yamamura
    • Organizer
      第47回日本免疫学会学術集会.福岡
  • [Presentation] Extrapituitary prolactin promotes the generation of Eomes-positive helper T cells mediating chronic neuroinflammation2018

    • Author(s)
      Chenyang Zhang, Ben J.E. Raveney, Shinji Oki, and Takashi Yamamura
    • Organizer
      第47回日本免疫学会学術集会.福岡
  • [Presentation] The modulation of IL-17 and IL-10 balance in Th17 cells through thyroid hormone signaling2018

    • Author(s)
      Yoshimitsu Doi, Takashi Yamamura
    • Organizer
      第47回日本免疫学会学術総会.福岡
  • [Book] Annual Review 神経2019 (鈴木則宏/荒木信夫/宇川義一/桑原 聡/塩川芳昭 編) 7.脱髄・免疫性疾患の1.腸内細菌叢と多発性硬化症2019

    • Author(s)
      山村 隆, 佐藤和貴郎
    • Total Pages
      327頁(237-241)
    • Publisher
      中外医学社
    • ISBN
      978-4-498-32830-3
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 多発性硬化症抑制剤2018

    • Inventor(s)
      大木 伸司、山村 隆、佐藤和貴郎、ベン・レイバニー
    • Industrial Property Rights Holder
      国立精神・神経医療センター
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2018-239181

URL: 

Published: 2021-01-27  

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