2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development and clinical application of low molecular chemicals that modulate myosin light chain kinase for the treatment of heart failure with preserved ejection fraction
| Project/Area Number |
18H04050
|
|---|
| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
|---|
Principal Investigator |
北風 政史 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 客員研究員 (20294069)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
塚本 蔵 大阪大学, 生命機能研究科, 准教授 (80589151)
高島 成二 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (90379272)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | ミオシン調節軽鎖キナーゼ / 肥大型心筋症 / 心不全 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ＨＴＳにて同定したヒトcMLCK活性を特異的に阻害する２５系統の低分子化合物は、phostag PAGEを用いて実際に基質のリン酸化を低下させ、またラットおよびサルのcMLCKでも阻害活性を有する事を確認した。そしてこの中から２系統に絞って構造展開を実施したが、ATP競合阻害である事が分かったため、cMLCKの結晶構造を参考に構造展開を実施することとした。しかし、前回までに行ったcMLCKの結晶構造解析のデータでは、側鎖に関する情報が不十分であったため、cMLCKの結晶構造の更なる精密化を進め、構造のクオリティーの大幅な改善に成功し、現在はドッキングシュミレーションを行いながら構造展開を行っている。
また、合成した化合物の効果を判定するための細胞の樹立にも取り組んだ。肥大型心筋症（ＨＣＭ）を引き起こすサルコメア蛋白質の変異を導入したiPS細胞の樹立に取り組み、Myh7遺伝子に変異を導入したＨＣＭモデルiPS細胞の樹立に成功し、さらに心筋細胞への分化に成功した。その他、ＨＣＭの原因遺伝子変異として最も頻度の高いMypbc3遺伝子の変異を有するＨＣＭモデルiPS細胞由来心筋細胞の作製にも成功した。これらの培養心筋細胞で、ＨＣＭに特徴的とされるsuper-relax state/disordered relax state (SRX/DRX)比の低下と、収縮性の増加も確認できた。今後は、これらのＨＣＭモデル心筋細胞に対する化合物の効果を判定する予定である。
|
| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Research Products
(2 results)
