2018 Fiscal Year Annual Research Report
Dynamics of immune regulation in oral chronic inflammation and cancer, and their connection to systemic immunity
| Project/Area Number |
18H04066
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
|---|
Principal Investigator |
東 みゆき 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (90255654)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永井 重徳 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (50348801)
大野 建州 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (80435635)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 免疫制御 / 口腔粘膜 / 口腔癌 / 免疫チェックポイント分子 / T細胞 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
癌微小環境に集積する免疫細胞動態と PD-L1チェックポイント阻害/ TLR7アゴニスト（レシキモド）との併用効果について、2つの扁平上皮癌細胞株 (NR-S1 と SCCVII)の同系マウスへの接種モデルで検討した。共に、 CD11b+ミエロイド系細胞のがんへの浸潤が半分以上を占めるが、 NR-S1では Ly6Ghigh顆粒球系、SCCVIIでは F4/80+マクロファージ系細胞が主体で、前者は抗原提示能を待たないPD-L1高発現細胞であり、後者は潜在的に抗原提示能力はあるが一部にアルギナーゼ１を発現していた。 共に、 PD-L1抗体抵抗性であったが、 SCCVIIは レシキモド感受性で併用投与で顕著な腫瘍縮小効果を示したのに対して、 NR-S1は、レシキモド抵抗性であったが、前投与でCD11b+Gr-1+細胞を除去すると併用療法に対して感受性に変換した。このことから、がん微小環境に集積する免疫細胞の違いがPD-1 免疫チェックポイント阻害を含むがん免疫療法効果に多大な影響を与えることが示された。
口腔の舌下粘膜への反復抗原塗布により誘導される免疫寛容に、局所粘膜に存在するCD206+CD11b+細胞がどのようか関与をしているかの解析を行った。抗原反復塗布により、抗原特異的エフェクター T 細胞の誘導が抑制され、 Foxp3+制御性 T細胞および IL-10産生T細胞比率が増強することが、 DO11.10TCRCD4+ T細胞移入実験から明らかになった。反復抗原塗布により局所に誘導される CD11c+CD206- 細胞と CD11c-CD206+細胞分画でマイクロアレイ解析を実施したところ、 CD206+分画において、免疫寛容およびホメオスターシスに関わるユニークな遺伝子プロファイルが見つかり、その中で2つの新規免疫チェックポイント（B7ファミリー）分子が同定できた。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
口腔がんという特殊ながん生育状態における抗がん免疫応答を解析するために、通常の研究で使用されているがんの皮下接種モデルではない口腔粘膜がん（舌がん）モデルの樹立にほぼ１年を要してしまったために、解析が若干遅延してしまったが、扁平上皮癌における負の免疫動態解析については、順当に研究成果をえることができた。
また、慢性口腔粘膜炎の解析は、同じ口腔粘膜でも頬粘膜と舌下粘膜では大きな違いがあることがわかってきたので、この２粘膜部位について別々に研究を進行させていく必要性が生じ、舌下粘膜における反復抗原塗布での寛容機構に焦点を当てたが、思わぬ新規分子を同定することができ、その解析研究が新しく加わった。
|
| Strategy for Future Research Activity |
舌がんモデルが樹立できたので、これまでの扁平上皮癌皮下接種モデルでの解析を応用することで、次年度は加速できると思われる。
前年度は舌下粘膜の寛容機構を柱として解析を進めたが、次年度は寛容機構の関与が少ない頬粘膜において、慢性化という時間経過で変化する免疫動態に力を入れる必要があると考える。
また、前年度の研究で同定できた新規免疫チェックポイント分子の機能および発現解析に力を注ぎ本研究テーマを進行させる予定である。
|
Research Products
(10 results)
-
-
-
-
-
[Presentation] Systemic administration of a TLR7 agonist attenuates regulatory T cells by dendritic cell modification and overcomes resistance to PD-L1 blockade therapy2018
Author(s)
Nishii N, Tachinami H, Kondo Y, Xia Y, Kashima Y, Ohno T, Nagai S, Li L, Lau W, Harada H, Azuma M
Organizer
15th International Symposium on Dendritic Cells
Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
