Optimization for usage of molecular targeted drugs on cancer therapy

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H04162
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 鈴木 洋史 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80206523)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 本間 雅 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60401072) ; 苅谷 嘉顕 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20633168) ; 池淵 祐樹 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20645725)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: システム薬理学 / 機械学習 / 抗がん剤

Outline of Annual Research Achievements

本研究では効果発現の分子機構理解に立脚したPK-PD/TD解析を可能とするモデルを構築することで、上記合理的な薬物選択を可能とすることを目指している。具体的には、がん細胞の遺伝子発現特性および薬物特性から、細胞への傷害性（薬効）へと紐付けるモデルを機械学習にて構築することを進めている。2020年度研究開始時点までに、一定の予測精度を有するプロトタイプモデルが構築できていたことから、モデルの更なる精度向上を進めると同時に、汎化性能評価を行うこととした。機械学習モデルの精度向上への検討は、既存の大規模データベースに登録されているがん細胞の薬物感受性（薬物暴露下での細胞生存率）を用いて進めた。具体的には、がん細胞の遺伝子発現特性および薬物特性について、情報量の損失を最小限に抑えながら次元数を削減し、学習効率を改善させられるか検討したほか、モデル構造・内部関数の一部改善などの検討を行い、従来からの精度改善が一定程度認められた。また、汎化性能検証については、各種データベース等には登録されていない細胞-薬物の組み合わせを含めて、11種類の細胞株について10種類の薬物暴露下の薬物濃度依存的な細胞生存率をin vitroにて測定し、機械学習モデルの予測との一致性を評価した。その結果、一定の予測制覇認められたものの、学習に用いたデータベースに対する予測精度と比較すると、予測生存率の誤差は1.5倍から2倍程度であった。これらの結果から、2020年度は、一定のモデルの予測精度向上を達成できたと判断した。一方で、モデル構築に用いたデータベースとは異なる環境での生存率予測には、更なるモデル改善、あるいは感受性予測に対する別角度のアプローチが必要である可能性が考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

様々な抗がん剤のがん細胞に対するの細胞毒性を予測する定量的モデルが、一定の精度出構築できたため、順調に進展していると考えられる。一方で、翌年度以降にアプローチすべき新たな課題も見いだされた。

Strategy for Future Research Activity

現在までに構築できている抗がん剤のがん細胞に対する細胞毒性を予測するモデルに対して汎化性能検証を行った結果、モデル構築に用いたデータベースとは異なる環境での生存率予測には、更なるモデル改善、あるいは、感受性予測に対する別角度のアプローチが必要である可能性が考えられた。そこで、環境差を補正する要素をモデルに組み込む改変を行えるか、検討を進める必要があると考えられ、翌年度以降にその改善検討を行う予定である。また、環境差を補正した定量的モデルの構築が難しい場合には、薬物毒性を規定する細胞側の要因とその寄与度を評価するようなアプローチも必要と考えられ、この視点に基づく解析も進める。