2018 Fiscal Year Annual Research Report
乱流依存性血小板産生機構の分子基盤の解明と生体外製造システムへの応用
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18H04164
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
江藤 浩之 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (50286986)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 壮 京都大学, iPS細胞研究所, 特定研究員 (50769833)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 巨核球 / 血小板 / ずり応力 / 乱流エネルギー / 細胞膜 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウス骨髄や肺における血小板産生時の乱流（動きが不規則に絶えず変動している乱れた状態の流体）関与の発見から、in vitroでの実験系を構築した。血小板産生に関わる重要な物理的素因について、これまで報告のあった“ずり応力／せん断応力（シエアーストレス）”に依存して血小板が産生される説（Junt, Science, 2007）は不十分で、ずり応力以外の物理的因子 “乱流エネルギー”が関与し、その力学負荷を発見した。また“乱流エネルギー”刺激を受けた巨核球細胞株は、血小板放出促進６因子を放出した。６因子は、NRDC (Nardylisin)、IGFBP-2、MIF)、RANTES(CCL-5), PAI-1, TSP-1であったが、NRDCとIGFBP-2、MIFが大きく血小板放出に関わることを以下の実験によって確認した。
“乱流エネルギー”が発生しない“ずり応力／せん断応力（シエアーストレス）”のみ存在する実験条件下で６因子全て投与、６因子のうち１因子を抜く６パターン、あるいは６因子投与するがNRDCのエンドペプチダーゼ活性が機能しない不活性型NRDCに置き換えた場合で血小板産生能を比較した。結果、NRDC, IGFBP-2, MIFの貢献が大きいことが明らかとなった。リアクター設計及び物理条件の設定においてはこれらの因子の測定が有用であることが示唆される。
IGFBP-2, MIFは、巨核球同士が会合するための細胞外基質、von Willebrand 因子やfibrinogen, VCAM-1などを巨核球から放出させる役割を持つこと、NRDCはエンドププチダーゼ活性を保持し、“ずり応力／せん断応力（シエアーストレス）”依存的に成熟した巨核球から伸びる細胞質突起proplatelet の切断部位に外から結合して細胞質を切断する機構に関与することを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
NRDCの標的となる巨核級細胞膜の構成物質の同定を進めている。また、構成物質の構造解析から、血小板産生メカニズムにおける細胞膜切断機構も明らかにできる可能性がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
（１）NRDCの切断部位認識機構、（２） 巨核球脂質二重膜の構造変化に伴う細胞質断片化のメカニズム を電子顕微鏡を用いた解析、および各種の条件ごとに異なる細胞膜脂質二重膜の構成脂質解析を通じて明らかにする。
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[Journal Article] Tyrosyl-tRNA synthetase stimulates thrombo103oietin-independent hematopoiesis accelerating recovery from thrombocytopenia2018
Author(s)
Kanaji T, Vo MN, Kanaji S, Zarpellon A, Shapiro R, Morodomi Y, Yuzuriha A, Eto K, Belani R, Do MH, Yang XL, Ruggeri ZM, Schimmel P
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of Sciences, USA
Volume: 115(35)
Pages: E8228-8235
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A β1-tubulin-based megakaryocyte maturation reporter system identifies novel drugs that promote platelet production2018
Author(s)
Seo H, Chen SJ, Hashimoto K, Endo H, Nishi Y, Ohta A, Yamamoto T, Hotta A, Akira Sawaguchi A, Hayashi H, Koseki N, Murphy GJ, Fukuda K, Sugimoto N, Eto K
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Journal Title
Blood Advances
Volume: 2(17)
Pages: 2262-2272
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Turbulence activates platelet biogenesis to enable clinical scale ex vivo production2018
Author(s)
Ito Y, Nakamura S, Sugimoto N, Shigemori T, Kato Y, Ohno M, Sakuma S, Ito K, Kumon H, Hirose H, Okamoto H, Nogawa M, Iwasaki M, Kihara S, Fujio K, Matsumoto T, Higashi N, Hashimoto K, Sawaguchi A, Harimoto KI, Nakagawa M, Yamamoto T, Handa M, Watanabe N, Nishi E, Arai F, Nishimura S, Eto K
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Journal Title
Cell
Volume: 174(3)
Pages: 636-648
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Spred1 safeguards hematopoietic homeostasis against diet-induced systemic stress2018
Author(s)
Tadokoro Y, Hoshii T, Yamazaki S, Eto K, Ema H, Kobayashi M, Ueno M, Ohta K, Arai Y, Harada K, Oshima M, Oshima H, Arai F, Yoshimura A, Nakauchi H, Hirao A
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Journal Title
Cell Stem Cell
Volume: 22(5)
Pages: 713-725
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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