Sulfur-mediated energy metabolism, sulfur respiration: Its discovery and physiological functions

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H05277
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 赤池 孝章 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 本橋 ほづみ 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00282351) ; 西田 基宏 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(新分野創成センター、アストロバイオロジーセンター、生命創成探究, 生命創成探究センター, 教授 (90342641)
• Project Period (FY): 2018-06-11 – 2023-03-31
• Keywords: イオウ呼吸 / システインパースルフィド / イオウメタボローム / エネルギー代謝 / ミトコンドリア機能

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、根本的な生命のしくみでありながら、いまだに未知のエネルギー代謝であるイオウ呼吸の全容を解明することで、人類の健康、疾病および寿命のコントロールを可能にする生命科学のセントラルドクマの創成に挑む。これまでに、我々が開発した高感度タンデム質量分析計(LC-MS/MS)による各種イオウ化合物の検出・同定システムにより、システインパースルフィドをはじめとする活性イオウ分子種が大腸菌から哺乳類に至るまで生物種横断的に生成され、タンパク質翻訳に共役した新規ポリスルフィド生成系としてシステインtRNA合成酵素(CARS)を同定した。本年度は、真核生物・哺乳類のエネルギー代謝におけるイオウ呼吸の役割の全容解明に向けて、ミトコンドリアにおける活性イオウ分子のエネルギー代謝解析と、酵母を用いた寿命解析を行った。培養細胞を用いてミトコンドリア機能を解析した結果、ミトコンドリア型のCARS2の産生するパースルフィドを電子受容体にした電子伝達系と、その産物である硫化水素(H2S)に共役したイオウ代謝経路としてSQR (sulfide:quinone oxidoreductase)を介するプロトン供与によるミトコンドリア膜電位形成が確認された。さらに、出芽酵母の寿命解析を行なった結果、CARS変異株（選択的イオウ代謝不全株：タンパク質翻訳は正常）は野生株に比べて、細胞内システンパースルフィド量が減少し、経時寿命が大幅に短縮することが確認された。これらのことから、ミトコンドリア電子伝達系に共役したCARSとSQRを介するイオウ代謝経路が、真核生物・ヒトのイオウ呼吸に重要な役割を果たしていることが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

新規活性イオウ生成系およびミトコンドリア電子伝達系と共役したイオウ代謝系の解明のための解析を行ったが、そのために本研究の当初目的の一つであるミトコンドリアのイオウ依存型エネルギー形成機構の解明に関する知見をさらに深めることができ、研究はおおむね順調に進展していると評価できる。

Strategy for Future Research Activity

本研究の当初目的に照らして、研究遂行の上での問題はなく順調に研究が進展している。今後は、ミトコンドリアのイオウ代謝系の解明を中心として、当初計画どおり、真核生物・哺乳類のエネルギー代謝におけるイオウ呼吸の役割の全容解明に向けた研究を推進していく。

Research Products

• [Int'l Joint Research] National Institute of Oncology(ハンガリー)
  • Country Name: HUNGARY
  • Counterpart Institution: National Institute of Oncology
• [Int'l Joint Research] Sonoma State University/University of Vermont/University of Alabama at Birmingham(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Sonoma State University/University of Vermont/University of Alabama at Birmingham
• [Int'l Joint Research] University of Southampton/King's College London(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: University of Southampton/King's College London
• [Journal Article] Oxidation of PKGIα mediates an endogenous adaptation to pulmonary hypertension. (2019)
  • Author(s): Rudyk O, Rowan A, Prysyazhna O, Krasemann S, Hartmann K, Zhang M, Shah MA, Ruppert C, Weiss A, Schermuly RT, Ida T, Akaike T, Zhao L, Eaton P.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Enhanced Cellular Polysulfides Negatively Regulate TLR4 Signaling and Mitigate Lethal Endotoxin Shock. (2019)
  • Author(s): Zhang T, Ono K, Tsutsuki H, Ihara H, Islam W, Akaike T, Sawa T.
  • Journal Title: Cell Chem Biol Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2019.02.003.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The active-site cysteine residue of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase I is protected from irreversible modification via generation of polysulfidation. (2019)
  • Author(s): Takata T, Tsukuda A, Tsuchiya Y, Akaike T, Watanabe Y.
  • Journal Title: Nitric Oxide Volume: 86 Pages: 68-75
  • DOI: 10.1016/j.niox.2019.02.008.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 8-Nitro-cGMP attenuates context-dependent fear memory in mice. (2019)
  • Author(s): Kishimoto Y, Kasamatsu S, Yanai S, Endo S, Akaike T, Ihara H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 511 Pages: 141-147
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.138.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Uptake and Release of Polysulfur Cysteine Species by Cells: Physiological and Toxicological Implications. (2019)
  • Author(s): Lin J, Akiyama M, Bica I, Long FT, Henderson CF, Goddu RN, Suarez V, Baker B, Ida T, Shinkai Y, Nagy P, Akaike T, Fukuto JM, Kumagai Y.
  • Journal Title: Chem Res Toxicol Volume: 32 Pages: 447-455
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.8b00340.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Polysulfide stabilization by tyrosine and hydroxyphenyl-containing derivatives that is important for a reactive sulfur metabolomics analysis. (2019)
  • Author(s): Hamid HA, Tanaka A, Ida T, Nishimura A, Matsunaga T, Fujii S, Morita M, Sawa T, Fukuto JM, Nagy P, Tsutsumi R, Motohashi H, Ihara H, Akaike T.
  • Journal Title: Redox Biol Volume: 21 Pages: 101096
  • DOI: 10.1016/j.redox.2019.101096.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Production of 8-nitro-cGMP in osteocytic cells and its upregulation by parathyroid hormone and prostaglandin E2. (2019)
  • Author(s): Nagayama K, Miyamoto Y, Kaneko K, Yoshimura K, Sasa K, Akaike T, Fujii S, Izumida E, Uyama R, Chikazu D, Maki K, Kamijo R.
  • Journal Title: In Vitro Cell Dev Biol Anim Volume: 55 Pages: 45-51
  • DOI: 10.1007/s11626-018-0304-0.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SNAP-25 S-Guanylation and SNARE Complex Formation. (2019)
  • Author(s): Kishimoto Y, Akaike T, Ihara H.
  • Journal Title: Methods Mol Biol Volume: 1860 Pages: 163-173
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-8760-3_9.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Speciation of reactive sulfur species and their reactions with alkylating agents: do we have any clue about what is present inside the cell? (2019)
  • Author(s): Bogdandi V, Ida T, Sutton TR, Bianco C, Ditroi T, Koster G, Henthorn HA, Minnion M, Toscano JP, van der Vliet A, Pluth MD, Feelisch M, Fukuto JM, Akaike T, Nagy P.
  • Journal Title: Br J Pharmacol Volume: 176 Pages: 646-670
  • DOI: 10.1111/bph.14394.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The reaction of hydrogen sulfide with disulfides: formation of a stable trisulfide and implications for biological systems. (2019)
  • Author(s): Bianco CL, Akaike T, Ida T, Nagy P, Bogdandi V, Toscano JP, Kumagai Y, Henderson CF, Goddu RN, Lin J, Fukuto JM.
  • Journal Title: Br J Pharmacol Volume: 176 Pages: 671-683
  • DOI: 10.1111/bph.14372.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Persulfide synthases that are functionally coupled with translation mediate sulfur respiration in mammalian cells. (2019)
  • Author(s): Fujii S, Sawa T, Motohashi H, Akaike T.
  • Journal Title: Br J Pharmacol Volume: 176 Pages: 607-615
  • DOI: 10.1111/bph.14356.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hypoxia-induced interaction of filamin with Drp1 causes mitochondrial hyperfission-associated myocardial senescence. (2018)
  • Author(s): Nishimura A, Shimauchi T, Tanaka T, Shimoda K, Toyama T, Kitajima N, Ishikawa T, Shindo N, Numaga-Tomita T, Yasuda S, Sato Y, Kuwahara K, Kumagai Y, Akaike T, Ide T, Ojida A, Mori Y, Nishida M.
  • Journal Title: Sci Signal Volume: 11 Pages: eaat5185
  • DOI: 10.1126/scisignal.aat5185.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reactive Persulfides from Salmonella Typhimurium Downregulate Autophagy-Mediated Innate Immunity in Macrophages by Inhibiting Electrophilic Signaling. (2018)
  • Author(s): Khan S, Fujii S, Matsunaga T, Nishimura A, Ono K, Ida T, Ahmed KA, Okamoto T, Tsutsuki H, Sawa T, Akaike T.
  • Journal Title: Cell Chem Biol Volume: 25 Pages: 1403-1413.e4.
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.08.007.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Biological hydropersulfides and related polysulfides - a new concept and perspective in redox biology. (2018)
  • Author(s): Fukuto JM, Ignarro LJ, Nagy P, Wink DA, Kevil CG, Feelisch M, Cortese-Krott MM, Bianco CL, Kumagai Y, Hobbs AJ, Lin J, Ida T, Akaike T.
  • Journal Title: FEBS Lett Volume: 592 Pages: 2140-2152
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13090.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Reactive sulfur species (RSS) mediate sulfur respiration in mitochondria and redox signaling (2019)
  • Author(s): Akaike T.
  • Organizer: 第 7 回 IRG(Inflammation and ReGeneration)Meeting（東京）
  • Invited
• [Presentation] Cysteine persulfide synthases mediate sulfur respiration and energy metabolism (2019)
  • Author(s): Akaike T.
  • Organizer: The Kick-off Symposium of Advanced Graduate Program for Future Medicine and Health Care（仙台）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Chemical biology of reactive sulfur species and its metabolome analysis (2018)
  • Author(s): Akaike T.
  • Organizer: 2018 Annual Medical Technology Conference 3rd Annual Conference New Frontiers in Mass Spectrometry Clinical and Biomedical Applications（タイ）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ミトコンドリアのイオウ呼吸とイオウストレス (2018)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 山形分子生物研究会（山形）
  • Invited
• [Presentation] 新しいエネルギー代謝機構：イオウ呼吸の発見と生理機能解明 (2018)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 平成30年度東北大学医学系病理同窓会特別公演（仙台）
  • Invited
• [Presentation] Translation-coupled persulfide synthases (PERSs) involved critically in sulfur respiration and energy metabolism (2018)
  • Author(s): Akaike T.
  • Organizer: 10th Internatinal Conference on the Biology, Chemistry and Therapeutic Applications of Nitric Oxide（イギリス）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Persulfide synthase coupled with translation mediates sulfur respiration in mammals (2018)
  • Author(s): Akaike T.
  • Organizer: KCL Redox Biology & Medicine Symposium（イギリス）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Sulfur respiration as a target for mitochondrial disease (2018)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 7 SEAS PROJECT Research meeting 2018
  • Invited
• [Presentation] イオウ呼吸：レドックス研究の新たなパラダイム (2018)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: Free Radical Summer School 2018
  • Invited
• [Presentation] Cysteine persulfide synthases coupled with translation mediate sulfur respiration and redox signaling (2018)
  • Author(s): Akaike T.
  • Organizer: The 43rd FEBS Congress（トルコ）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cysteunyl-tRNA synthetase (CARS) controls endgeneous hydropersulfide production and mitochondrial respiration (2018)
  • Author(s): Akaike T.
  • Organizer: The 19th biennial meeting for the Society for Free Radical Research International (SFRRI)（ポルトガル）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Book] 活性イオウ分子によるエネルギー代謝制御 (2019)
  • Author(s): 西村 明、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Total Pages: 6 (Vol. 43, 7-12)
  • Publisher: 基礎老化研究
• [Book] 活性イオウ分子：システインパースルフィドの新規生合成経路の発見とその生理機能 (2018)
  • Author(s): 西村 明、赤池孝章
  • Total Pages: 2 (Vol.56 No.8, 518-519)
  • Publisher: 化学と生物
• [Book] ポリスルフィド化 (2018)
  • Author(s): 西村 明、井田智章、赤池孝章
  • Total Pages: 2 (Vol.69 No.5, 448-449)
  • Publisher: 生体の科学
• [Book] SH(ポリスルフィド)の酸化 (2018)
  • Author(s): 西村 明、井田智章、赤池孝章
  • Total Pages: 2 (Vol.69 No.5, 446-447)
  • Publisher: 生体の科学
• [Book] 哺乳類におけるイオウ呼吸の発見 (2018)
  • Author(s): 西村 明、赤池孝章
  • Total Pages: 2 (Vol.267 No.7, 532-533)
  • Publisher: 医学のあゆみ
• [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科環境医学分野ホームページ
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp/