2022 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of immune regulatory mechanisms mediated by mRNA metabolism
Project/Area Number |
18H05278
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Research Institution | Kyoto University |
Principal Investigator |
竹内 理 京都大学, 医学研究科, 教授 (10379092)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
植畑 拓也 京都大学, 医学研究科, 助教 (50785970)
三野 享史 京都大学, 医学研究科, 助教 (60646149)
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Project Period (FY) |
2018-06-11 – 2023-03-31
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Keywords | 自然免疫応答 / mRNA制御 / mRNA分解 |
Outline of Annual Research Achievements |
本年度mRNA制御因子であるRegnase-1のヒト疾患との関わりを解明、核酸医薬による制御法の開発などを行った。また、RNAメチル化修飾が血液細胞分化に与える影響を解明した。 1.Regnase-1制御による炎症抑制法の開発 マウスにおいて肺胞マクロファージに発現するRegnase-1が肺高血圧症の発症抑制に重要であることを見出し、ヒト肺高血圧症患者で血液細胞に発現するRegnase-1の量が有意に低いこと、また、Regnase-1低発現が予後不良因子となる事が明らかとなった(Circulation 2022)。マウスRegnase-1の3‘UTRを標的とした2種類のアンチセンスモルフォリノオリゴ核酸(MO)によりRegnase-1発現を上昇させ、マクロファージにおいて炎症性サイトカイン産生を抑制できることを見出し、このMOを実験的自己免疫性脳脊髄炎誘導マウスに投与すると、病態を改善する機能を持つことを明らかにした。また、このMOを経気道的に投与することで、Regnase-1発現を上昇させLPSによる肺でのサイトカイン産生を抑制、肺の含気を改善できることや肺線維症マウスモデルの線維化を改善できることを示した(Sci Transl Med 2022)。 2. mRNAエピトランスクリプトームを介した免疫制御機構の解明 m6A修飾はRNAメチル化酵素METTL16によっても修飾を受けることが知られているが、その血液細胞における機能は不明であった。そこでMETTL16を造血幹細胞や赤芽球において欠損したマウスを作製し生体における機能を検討したところ、これらのマウスはDNA修復障害を通じ、重度の貧血を呈することを見出した。このことは、METTL16を介したm6A修飾が炎症や血液細胞の機能にとって重要な役割を果たすことを示唆するものである (Nat Commun 2022)。
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Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(33 results)
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[Journal Article] Regnase-1 Prevents Pulmonary Arterial Hypertension Through mRNA Degradation of Interleukin-6 and Platelet-Derived Growth Factor in Alveolar Macrophages2022
Author(s)
Yaku A, Inagaki T, Asano R, Okazawa M, Mori H, Sato A, Hia F, Masaki T, Manabe Y, Ishibashi T, Vandenbon A, Nakatsuka Y, Akaki K, Yoshinaga M, Uehata T, Mino T, Morita S, Ishibashi-Ueda H, Morinobu A, Tsujimura T, Ogo T, Nakaoka Y, Takeuchi O.
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Journal Title
Circulation
Volume: 146
Pages: 1006~1022
DOI
Peer Reviewed
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