2021 Fiscal Year Annual Research Report
Self-renewal capacity of hematopoietic stem cells and mitochondrial metabolism
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18H05284
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
須田 年生 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 卓越教授 (60118453)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
馬場 理也 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 准教授 (10347304)
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| Project Period (FY) |
2018-06-11 – 2023-03-31
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| Keywords | 造血幹細胞 / 造血微小循環（ニッチ) / 不均等分裂 / 自己複製 / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
造血幹細胞の分化・増殖により生体の成熟血球が供給される。健常な造血において、骨髄造血幹細胞はストレス造血時などに備え、自己複製能を保持し細胞周期静止期状態で維持されている。本研究では、幹細胞・巨核球の産生において最重要なサイトカイン、トロンボポエチン （Thpo）がThpoシグナルがどのようにミトコンドリアー小胞体（ER）代謝を制御し、造血幹細胞の分化・維持に関わるのか、その分子メカニズムの詳細を明らかにしてきた。
引き続き、Tumor suppressor geneであるFolliculin (Flcn) KO mouse（研究分担者；馬場理也）とミトコンドリア膜結合分子（MAM）の一つであるMitol KOマウスを用いて、造血幹細胞におけるミトコンドリア代謝・ライソソーム機能を解析する。更には、「造血発生過程の解析からの造血幹細胞の誘導」に挑戦する。 さらに、最近得た胎児肝臓における造血幹細胞の研究成果（後述）をもとに、幹細胞の自己複製培養を開発する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
造血幹細胞研究において、自己複製と分化がどのように選択されているかは、中心課題である。我々は、「マウス胎児肝臓造血幹細胞はもっぱら自己複製過程をする」という仮説のもとに研究を進めた。胎生8-9日に、背側大動脈のhemogenic endothelial cellから造血細胞が出現する(Takakura N, Immunity, 1998)。 我々の研究により、マウス胎児では、造血性血管内皮細胞（EHC）から造血幹細胞の出現とほぼ同時期に、赤芽球骨髄球前駆細胞（EMP; Erythro-Myeloid Progenitor）が検出されることが明らかとなっている。
今回、造血幹細胞とEMP、これら2つの細胞系譜は分離され、胎児肝においては、HSCは、もっぱら自己複製をし、分化には寄与しない、一方、成熟細胞は、前駆細胞から供給されるということを、造血幹細胞特異的に発現する遺伝子Hepatic Leukemic Factor, Hlfレポーターマウス（Hlf-tdTomatoマウス）を作製して明らかにした。また、この幹細胞の自己複製は、Evi-1転写因子の発現量に比利することを明らかにした。
これらのデータは、幹細胞の自己複製に関するきわめて重要な所見・コンセプトで、Nature 誌に投稿され、Minor reviseが終わり、Acceptを待っている段階である。
Yokomizo T, Ideue, T, Sato T, Takeda N,Kurokawa M, Komatsu N, Araki, K, Osato M, Suda T: Tracing the origin of hierarchical hematopoietic structure in fetal liver. Nature in minor revise.
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、このHSC-independent pathway の解析をさらに進め、幹細胞を幹細胞のまま維持、増幅する培養法を確立する。また、ESなどの多能性幹細胞からの幹細胞誘導への応用を図る。関連論文は数編見られるものの、いずれも造血幹細胞特異的な誘導とはいえず、その頻度は低く、未だ確定した定法はないと考えている。
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[Journal Article] UTX maintains the functional integrity of the murine hematopoietic system by globally regulating aging-associated genes2021
Author(s)
Sera Y, Nakada Y, Ueda T, Yamasaki N, Koide S, Kobayashi H, Ikeda K-i, Kobatake K, Iwasaki M, Oda H, Wolff L, Kanai A, Nagamachi A, Inaba T, Sotomaru Y, Ichinohe T, Koizumi M, Miyakawa Y, Honda Z-I, Iwama A, Suda T, Takubo K, Honda H.
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Journal Title
Blood
Volume: 137
Pages: 908～922
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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