2018 Fiscal Year Annual Research Report
In Vitro Drug Screening for Multiple System Atrophy
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18H06088
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
梶 誠兒 京都大学, 医学研究科, 特定研究員 (90830141)
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| Project Period (FY) |
2018-08-24 – 2019-03-31
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| Keywords | 多系統萎縮症 / オリゴデンドロサイト / α-シヌクレイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多系統萎縮症（MSA）の治療候補薬同定を目的として、遺伝子組み換えヒトα-シヌクレイン（α-syn）フィブリルの投与により細胞内凝集体を形成したラット初代培養オリゴデンドロサイト（OLG）のトランスクリプト解析を行った。それらの結果ではNgf・Fgf1などを始めとする複数の神経栄養因子のmRNA発現レベルの低下が認められた。これらの神経保護作用低下の背景として、異常α-synによるOLGの分化障害が存在するものと考えた。そこで既文献にてOLG分化促進効果を有すると報告されている薬剤Xを上記凝集体保有OLGに投与し、分化改善効果が認められることを蛋白（Myelin basic protein）レベルで確認した。また申請者は近年、凝集体保有OLGの細胞上清は健常なOLGと比較して初代培養神経細胞に対する保護効果（WSTアッセイによる評価）が減弱することを報告したが、薬剤X投与により凝集体保有OLG細胞上清の神経保護効果が改善することも明らかにした。現在申請者は薬剤XをMSAマウスモデル（OLG特異的α-syn過剰発現モデル）に投与し、運動機能改善効果をin vivoに検証している段階である。
また上記内容に並行して、申請者はα-synがOLGの分化障害に与える影響をMSA患者剖検脳を用いて解析した。具体的には近年発表された分化過程にある未分化OLGを特異的に認識する細胞マーカーを用いて細胞内凝集体の有無と、同未分化OLG細胞数の変化を解析した。これらの結果から異常α-synの存在は分化過程にあるOLGの細胞死を促進する可能性が示唆された。また初代培養OLGを用いた解析により、遺伝子組み換えヒトα-synフィブリルは分化過程にある未分化OLG細胞内に取り込まれ、凝集体の形成を促し、細胞の生存を悪化させることを明らかにした。後述の研究結果については現在論文投稿の準備段階である。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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