2018 Fiscal Year Annual Research Report
新規農薬シード開発を指向したソラノエクレピンAの合成および構造活性相関研究
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18J01049
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
花木 祐輔 名古屋大学, 生命農学研究科, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2018-04-25 – 2021-03-31
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| Keywords | ソラノエクレピンA / シストセンチュウ / 天然物合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ソラノエクレピンAはジャガイモシストセンチュウの駆除剤としての応用が期待されているが，供給面の問題が実用化を阻んでいる．本研究は，ソラノエクレピンAを左右のセグメントに分割し，合成終盤で両者を組み合わせる収束的合成法を確立し，ジャガイモシストセンチュウ孵化促進活性における構造活性相関を調べることを目的としている．
本年度はまず，左セグメントのスケールアップ合成を行った．安価なD－マンニトールを出発原料として，エポキシ化やアセチレン導入，不斉アルドール反応を用いて環化前駆体を合成した．本化合物に対して，ラジカル環化反応とヨードエーテル化反応を適用することで，オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン骨格を有する左セグメントをグラムスケールにて供給することに成功した．続いて，左セグメントと右セグメントのモデル化合物のカップリングを検討した．Nozaki-Hiyama-Kishi反応を用いたところ中程度の収率でカップリング体が得られた．
一方，ソラノエクレピンAやその誘導体は，完成次第すみやかにシストセンチュウ孵化促進活性や細胞毒性を評価する必要がある．そこで，生物活性試験の手法を身に着けることを目的として，抗腫瘍性を示すことが報告されている天然物・オシラトキシンDを受入研究室で確立されている手法を用いて合成し，WST法による細胞毒性試験を実施した． その結果，本化合物のヒト由来腫瘍細胞株に対する増殖抑制活性を明らかにするとともに，細胞等の取り扱いについても習得することができた．さらに，オシラトキシンDの合成中間体は，反応条件を若干変更することにより他の類縁天然物の骨格にも変換し得ることを発見した．オシラトキシン類は各々，プロテインキナーゼC活性化作用やカリウムイオンチャネル阻害作用などを有し，医薬・農薬シーズとして注目されていることから，これらの天然物群を統一的に合成する手法への発展が期待される．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究グループで確立していた左セグメントの合成法は，酸化還元や保護基の脱着に多段階を要することから大量化に向いていなかった．別法の検討により，安価なD-マンニトールを出発原料として左セグメントをグラムスケールで供給することに成功した．さらに，左セグメントと右セグメントのモデル化合物を用いた検討により，両セグメントのカップリング条件を見いだすことができた．一方，別の生理活性天然物であるオシラトキシンDを合成し，ヒト腫瘍細胞に対する細胞毒性試験を行うことによって，本化合物が顕著な増殖抑制活性を示すことを明らかにした．
ソラノエクレピンAの左セグメントが大量供給されたことにより，終盤のカップリング反応とC環構築の検討を進めることができた．さらに，今後必要な生物活性試験も習得できたことから，本年度は期待通りに研究が進展したものと判断できる．
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度は左セグメントの量的供給に成功したため，本年度は右セグメントの合成に着手する．当初は，トリシクロデカン骨格（DEF環）を構築してからラジカル反応によってG環を導入することを計画していたが，本反応は進行しないことが判明している．そこで，出発原料であるHajos-Parrishケトン（DF環）に対してあらかじめG環に相当する官能基を導入してからトリシクロデカン骨格を構築する．右セグメントの合成が完了した後は，Nozaki-Hiyama-Kishi反応を利用して左右のセグメントのカップリングを行う．
さらに，前年度中にオシラトキシン類を供給するための鍵中間体を合成できたことから，新規類縁体への変換を検討する．これらの天然物群は様々な生理活性を示すことが報告されているため，各種生物活性評価を行い農薬シードとしての可能性も検討する．
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