2018 Fiscal Year Annual Research Report
Studies on the mechanism of the immunosuppression caused by bovine mycoplasmosis and the development of a novel control method
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18J13237
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
後藤 伸也 北海道大学, 獣医学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2018-04-25 – 2020-03-31
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| Keywords | マイコプラズマ感染症 / 慢性感染症 / 免疫抑制 / 免疫チェックポイント / PD-1 / PD-L1 / 抗体医療 / プロスタグランジンE2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
牛マイコプラズマ感染症、特にMycoplsama bovis(Mb)感染症は発症すると極めて慢性で難治性に経過する。申請者らのこれまでの研究で、Programmed death (PD) -1/PD-ligand 1 (L1)経路（PD-1経路）が本症の免疫抑制に関与し、さらに本経路阻害がMb特異的免疫応答の再活性化することを示した。そこで本研究では新規治療法の開発を最終目標に、本症の免疫抑制機序の解明とPD-11経路を標的とした治療用抗体の治療効果の検討を行う。
PD-L1の発現機序を解明するために、健康牛由来末梢血単核球とMbを共培養し、PD-L1の発現解析を行った。その結果、Mb非添加群と比較してMb添加群では単球のPD-L1発現量が上昇した。次にPD-L1発現誘導因子の探索のため、PD-L1誘導因子のひとつのプロスタグランジンE2（PGE2）の上清中濃度を測定した。その結果、Mb添加群において上清中PGE2濃度がPD-L1の発現量と相関して増加していた。実際のMb感染牛においても、末梢血中PGE2はPD-L1発現単球の割合と相関して増加していたことから、本疾患でもPGE2がPD-L1の発現誘導因子であることが示唆された。マウスの研究ではPGE2経路阻害がPD-1経路阻害の効果を増強することが報告されている。そこで感染牛由来末梢血単核球を用いたPD-1経路とPGE2経路の同時阻害試験を行ったところ、PD-1経路単独阻害時と比較して、同時阻害時において効果的なMb特異的免疫応答の再活性化が認められた。また、治療用抗体の生体内での免疫活性化効果を検討するために、Mb感染牛への治療用抗体投与試験を行った。結果として、治療用抗体が生体内でMb特異的免疫応答の再活性化効果を示すことが明らかとなった。以上より、治療用抗体がMb感染症の新たな治療戦略となりうることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PD-L1の発現機序のひとつとしてプロスタグランジンE2を確認した。PGE2はそれ自体が免疫抑制機能を持つことも知られており、本疾患の免疫抑制因子の一つとしても考えられる。さらにPGE2経路阻害がPD-１/PD-L1経路阻害効果を増強することを明らかにし、PGE2阻害剤のPD-1/PD-L1経路を標的とした治療法の補助治療としての潜在性を示した。加えて、試験頭数は少ないが、感染牛を用いた治療用抗体の生体内における機能試験も行った。治療用抗体がマイコプラズマ特異的免疫応答を活性化することを確認し、PD-1/PD-L1経路を標的とした治療の有用性を示すことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
PGE2産生細胞が明らかとなったため、PGE2産生を誘導する受容体を明らかにする。具体的には、マイコプラズマ非感染牛由来の末梢血単核球を用いて、マイコプラズマやトール様受容体作動薬等の刺激を加え、PGE2の産生や遺伝子発現等の解析を行う。さらに、PGE2は制御性T細胞などその他の免疫抑制因子との関連性が報告されているため、マイコプラズマ感染牛におけるそれらの因子を解析する。
また治療用抗体の臨床試験の試験頭数を増やし、牛マイコプラズマ感染症に対する治療用抗体の治療効果や安全性について検討を行う。治療効果については免疫応答や排菌数などを評価しする。試験牛のバイタルサインや治療用抗体の血中濃度及び血中半減期を測定し、安全性の評価を行う。治療効果と安全性を考慮して、最適な投与量や投与間隔についての検討を行う。さらに治療用抗体とPGE2阻害剤など他の薬剤との併用療法についても検討を行う予定である。
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[Presentation] The PD-1/PD-L1 pathway contributes to the immunosuppression in bovine mycoplasmosis2018
Author(s)
Goto S., Satoru K., Okagawa T., Asami N., Maekawa N., Higuchi H., Koiwa M., Tajima M., Kohara J., Kato Y., Suzuki Y., Murata S., Ohashi K.
Organizer
The 30th World Buiatrics Congress 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] In vitro and clinical study on antivirus activity of an anti-PD-L1 rat-bovine chimeric antibody against bovine leukemia virus infection2018
Author(s)
Maekawa N., Nishimori A., Konnai S., Okagawa T., Iebuchi R., Goto S., Sajiki Y., Suziki Y., Kohara J., Ogasawara S., Kato Y., Murata S., Ohashi k.
Organizer
The 30th World Buiatrics Congress 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Prostaglandin E2 suppresses immune responses in cattle with Johne's disease2018
Author(s)
Sajiki Y., Konnai S., Okagawa T., Nishimori A., Maekawa N., Goto S., Nagata R., Kawaji S., Kato Y., Suzuki Y., Murata S., Ohashi K.
Organizer
The 30th World Buiatrics Congress 2018
Int'l Joint Research
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