2018 Fiscal Year Annual Research Report
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18J14570
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
張 志寛 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2018-04-25 – 2020-03-31
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| Keywords | 構造生物学 / 自然免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成30年度において、自然免疫に関わるToll様受容体の中でウイルスRNAを認識するTLR7と新たなアゴニストの複合体のX線結晶構造解析において順調に進捗していた。
一連の新規結晶構造を解明し、より詳細なTLR7リガンド認識機構を明らかにした。そのうち、十数個のTLR7-IMDQ-ssRNAの複合体構造、生物物理学実験および細胞活性実験を用いて、TLR7のssRNA配列特異性を同定した。また、数個のTLR7-合成リガンドの複合体構造から、強力なTLR7のリガンドとなる化学構造的な特徴を見出した。一方、TLR7-ssRNAの複合体構造から、新規内因性リガンド候補となる2’,3’-cGMPを発見した。これらの研究成果は学術誌のCell reportsに投稿し、掲載された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
多数のTLR7-リガンド複合体の結晶構造の解明に成功し、TLR7の新規内因性リガンド候補となる2’,3’-cGMPを見出した。自然免疫領域において、重要な発見であった。これらの成果は学術誌Cell reportsに論文発表し、高く評価された。これらの状況を鑑みては当初の計画以上に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後に関しては、より生理的な環境に近い溶液環境や脂質膜環境におけるTLR7のリガンド認識機構およびシグナル伝達機構の解明を目指し、TLR7/リガンド複合体のクライオ電子顕微鏡構造解析を進めていくと考えている。そのために、電子顕微鏡解析に適した試料を調製するため、様々なリガンド結合条件および蛋白質安定化条件を検討する。負染色電子顕微鏡解析で確認した試料の均一性および分散性を指標として試料を評価し、最適化条件を探索するというようなフィードバックサイクルで試料の性質を改善していく。性質を向上させた試料を用い、クライオ電子顕微鏡観察を行う予定である。
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[Journal Article] Structural Analyses of Toll-like Receptor 7 Reveal Detailed RNA Sequence Specificity and Recognition Mechanism of Agonistic Ligands2018
Author(s)
Zhikuan Zhang, Umeharu Ohto, Takuma Shibata, MasatoTaoka, Yoshio Yamauchi, Ryota Sato, Nikunj M.Shukla, Sunil A.David, Toshiaki Isobe, Kensuke Miyake, Toshiyuki Shimizu
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Journal Title
Cell reports
Volume: 25
Pages: 3371-3381
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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