2018 Fiscal Year Annual Research Report
鉄欠乏状態が脂肪肝を発症させるか？-腸内細菌が産生する二次胆汁酸に着目して-
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18J20377
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
堀 将太 北海道大学, 農学院, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2018-04-25 – 2021-03-31
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| Keywords | 鉄欠乏 / 脂肪肝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
先行研究において高脂肪食摂取時の胆汁酸組成を模倣したコール酸摂取ラットにおいて肝臓鉄濃度低下を伴って脂肪肝を発症することを明らかにした。この鉄欠乏状態は血漿鉄濃度の低下を伴うのみで、貧血や摂食量低下、体重低下といった深刻な鉄欠乏で誘導される症状は観察されず、ヒトにおいても無自覚で日常的に起こり得るものであると推測された。貧血を伴った重篤な鉄欠乏が肝臓脂質蓄積を亢進する報告は複数あるものの、肝臓鉄濃度低下そのものが肝臓脂質蓄積に及ぼす影響は不明であった。そのため、当初は腸内細菌によるコール酸代謝で生成するデオキシコール酸の影響を調べる予定だったが、コール酸摂取で観察される肝臓鉄低下と脂肪肝症との因果関係の解明を優先的に行った。まず、ラットに与える食餌中鉄量を調整することで摂食量の低下や体重減少、血中ヘモグロビン濃度の低下を伴わずに肝臓鉄濃度を低下させたモデルを構築した。その結果、脂肪肝患者で摂取量が増加しているショ糖 をベースにした飼料を与えた上で肝臓鉄濃度を低下させると、脂肪酸合成酵素であるFatty acid synthaseの肝臓遺伝子発現増加を伴って肝臓脂質蓄積が亢進することを明らかにした。これらの結果はコール酸摂取で観察される肝臓鉄濃度低下が新規脂質合成を促進することで脂肪肝発症を促進する可能性を示している。これらの成果は日常生活で無意識に起こるレベルの鉄欠乏の改善が脂肪肝予防につながり得るという点で意義が大きいと考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
高脂肪食で増加する12α水酸化胆汁酸の代謝を模倣するため、その一次胆汁酸であるコール酸をラットに与えると、肝臓鉄濃度低下に伴う肝臓脂肪蓄積が誘導されることを見出している。肝臓での鉄濃度減少が脂質合成に関与するかを検証するため、ラットに鉄を制限給餌することで軽度鉄欠乏モデルを確立し、その実験系を用いて肝脂質蓄積に及ぼす摂取糖源の作用を検証した。その結果、糖源としてショ糖を多く含む飼料を摂取させた場合、軽度鉄欠乏において肝脂質蓄積が選択的に増大することを見出した。ショ糖にはフルクトースが含まれ、フルクトース自体が脂肪肝を誘導することは知られているが、軽度鉄欠乏条件では利用しやすい形の糖が優先的に脂質合成に使われるものと推察された。この研究は、筆頭著者の英文論文としてすでに採択されている。また、諸々の食餌条件と胆汁酸代謝に関わる共同研究を進めており、上記以外に２報の論文が採択済みである。これらの関連研究での知見を勘案しつつ当研究を推進しており、当研究のさらなる進捗が期待される。これらのことから、現状では当該研究はおおむね順調に進展していると評価した
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| Strategy for Future Research Activity |
コール酸の腸内細菌代謝物であるデオキシコール酸を摂取させたラットはコール酸摂取よりも強力に肝臓鉄濃度低下および脂肪肝症を起こすことを見出している。つまり、腸内細菌によるコール酸代謝がこれらの状態を誘導していると考えられる。そこで、抗生物質投与ラットを用いてコール酸代謝に関わる腸内細菌を消去した上てコール酸を摂取させる。胆汁酸代謝を評価することでデオキシコール酸生成の消去を確認し、その上で肝臓鉄濃度および肝臓脂肪量を定量することで、腸内細菌によるコール酸代謝が肝臓鉄濃度低下および脂肪肝症に及ぼす影響を評価する。
コール酸摂取モデルは高脂肪食摂取時の胆汁酸環境を模倣したものであることから、高脂肪食摂取ラットにおいてコール酸摂取モデルと同様の解析を行うことで高脂肪食における脂肪肝症の胆汁酸増加、肝臓鉄濃度低下の寄与を検証し、高脂肪食摂取における12α水酸化胆汁酸増加の意義を明らかにする。予備試験では高脂肪食摂取により4週間で12α水酸化胆汁酸が増加し始め、8週間で総胆汁酸濃度が増加することを確認していることから8週間程度の試験を行う予定である。
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