2019 Fiscal Year Annual Research Report

強塩基性キラルブレンステッド塩基触媒の創成と不斉触媒反応の開拓

Research Project

Project/Area Number	18J20520
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	石川奨東北大学, 理学研究科, 特別研究員(DC1)
Project Period (FY)	2018-04-25 – 2021-03-31
Keywords	有機分子触媒 / 塩基触媒 / 不斉反応 / 付加反応 / ウレア
Outline of Annual Research Achievements	ブレンステッド塩基を触媒として用いた、プロ求核剤の脱プロトン化を起点とする分子変換反応は、有機化学における最も基本的な触媒反応であり、古くから精力的に研究が行なわれてきた。特に近年においては、キラルブレンステッド塩基触媒の開発およびそれらを用いた不斉触媒反応の開発が盛んに行なわれている。しかしながら、キラル第3級アミンに代表される従来の触媒においてもなおその塩基性は低く、反応に適用可能なプロ求核剤は、pKaの値が20以下の酸性度が高い化合物に限られている。従ってプロ求核剤の適用範囲を拡充し、さらなる不斉触媒反応を開発するためには、新たな分子設計に基づく強塩基性キラルブレンステッド塩基触媒の開発が必要不可欠である。このような背景のもと今回我々は、水素結合供与体として知られるウレアのN-Hを脱プロトン化することで生じるウレエートを強塩基性部位として利用した、新たなキラルブレンステッド塩基触媒の設計・開発を行なった。具体的には、側鎖に配位性官能基を導入した光学活性N,N'-ジアルキルウレエートを設計した。本触媒の機能評価を目的として、酸性度が低く従来適用が困難だったα-チオアセトアミドを基質として用いた、ビニルスルホンへの触媒的不斉付加反応を行なった。種々検討を行なった結果、側鎖にシッフ塩基部位とキラルアミド部位を有する光学活性ナトリウムウレエートが最も有効な構造の触媒であることを見い出した。本触媒系ではビニルスルホンのみならず、その他の求電子剤も適用可能であり、高収率かつ高エナンチオ選択性で対応する付加生成物が得られた。以上の成果を採用第2年度目に国際的に評価の高い学術誌に掲載した。本研究の成果により、反応に適用可能なプロ求核剤の拡充という目的を達成し、かつ有機合成分野に新たな知見を提供できたと考えている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 当初計画していた、側鎖にヒドロキシ基を有する光学活性N,N'-ジアルキルウレエートの開発は検討段階にある。一方我々は、採用第1年度目において、側鎖にシッフ塩基部位とキラルアミド部位を有する光学活性N,N'-ジアルキルウレエートを新たに設計し、その触媒ライブラリーの構築を行なった。また1年度目のうちに、触媒ライブラリーを活用して反応探索を行ない、実際に酸性度の低いプロ求核剤を用いた高収率かつ高立体選択的な不斉触媒反応の開発を達成した。反応機構や不斉発現の機構などに関する予備実験も行ない、以上の成果を採用第2年度目に国際的に評価の高い学術誌に掲載した。そして現在は、引き続き構築した触媒ライブラリーを活用して反応探索を行なっており、新たな反応の種を見つけることができている。このように、目的である新たな強塩基性キラルブレンステッド塩基触媒の創成を達成し、今後もさらなる反応開発への展開が期待できることから、「研究の進捗状況」として「おおむね順調に進展している」と判断した。
Strategy for Future Research Activity	当初計画していた、側鎖にヒドロキシ基を有する光学活性N,N'-ジアルキルウレエートの開発は引き続き検討していく。その一方で、新たに設計・開発した、側鎖にシッフ塩基部位とアミド部位を有する光学活性N,N'-ジアルキルウレエートの触媒ライブラリーを活用して、さらなる不斉触媒反応の開発を進める。具体的には、エステルやスルホン、リン酸エステルなど、α 位のプロトンの酸性度が低く従来のキラルブレンステッド塩基触媒反応系では適用が困難であったプロ求核剤を対象とし、種々の求電子剤への触媒的不斉付加反応を検討する。また採用第3年度目に計画している、生物活性物質の基本骨格に含まれる含窒素ヘテロ環化合物の直接的かつ触媒的な不斉官能基化などの検討も併せて行なう。触媒の合成や構造修飾の容易さを活用し、適宜新たな有効な構造の触媒を見出すことも視野に入れ検討を進める。最終的に以上の検討を通して、精密有機合成化学や創薬分野等のさらなる発展へ貢献することを目指す。