2018 Fiscal Year Annual Research Report

ニッチ細胞のmTORC1シグナルを標的とした造血器腫瘍治療法開発のための基礎研究

Research Project

Project/Area Number	18J22107
Research Institution	Kanazawa University
Principal Investigator	深澤和也金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特別研究員(DC1)
Project Period (FY)	2018-04-25 – 2021-03-31
Keywords	急性骨髄性白血病 (AML) / 骨芽細胞 / mTORC1
Outline of Annual Research Achievements	骨形成を担う骨芽細胞は骨恒常性維持に必須である。また骨芽細胞は、ニッチ細胞として造血幹細胞や血液細胞の機能調節にも関与することが知られているが、その分子機構についは明確になっていない。Mechanistic target of rapamycin (mTOR)は、セリン/スレオニンキナーゼであり、哺乳類では mTORC1 と mTORC2の2 種類の独立したシグナル複合体を形成する。Tuberous sclerosis 1 (TSC1)/TSC2 は、mTORC1 抑制因子である。mTOR は細胞外からの栄養因子に応答し、様々な細胞機能を制御することから、ニッチ機能をも発揮する可能性を秘めていることが予想される。本年度は、骨芽細胞特異的なMechanistic target of rapamycin（mTOR）活性化マウスを用いた解析から、骨芽細胞のmTORシグナルが「造血幹細胞の自己複製能、同幹細胞からの細胞分化」あるいは「分化した血液細胞の機能」の調節に関与していることを明らかにした。また、病態生理学的条件下における「ニッチ細胞のmTORC1活性」の重要性を明らかとするため、mTORC1活性化マウスを用いて、白血病モデルマウスを作製し、白血病病態の評価を行った。その結果、mTORC1活性化マウスにおいて、AML細胞の存在割合が野生型マウスと比較して、有意に増加していることが明らかとなった。また、さらに幹細胞マーカーであるc-kitを用いて、AML細胞の性質を詳細に解析したところ、AML幹細胞の画分が、野生型マウスと比較し、有意に増加していることが観察された。また、これらの画分において、増殖の亢進やアポトーシスの抑制が認められた。以上の結果より、骨芽細胞のmTORC1はAML幹細胞の機能を亢進させることで、AMLの進行を促進させている可能性が示唆された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 本年度は、生理学的条件下および病態時における、骨芽細胞のmTORC1シグナルの重要性をin vivoで明らかにすることができたため、「進展」と認められる。
Strategy for Future Research Activity	骨芽細胞のmTORC1下流で変動する因子を探索するため、マウスから骨芽細胞を単離し、AML促進因子の同定を試みる。さらに、同定されたニッチ因子の受容体をノックダウンしたAML細胞をCol1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスに移植することで、AMLの急速な進行が抑制できるかどうかを検討する。