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2020 Fiscal Year Annual Research Report

ニッチ細胞のmTORC1シグナルを標的とした造血器腫瘍治療法開発のための基礎研究

Research Project

Project/Area Number 18J22107
Research InstitutionGifu Pharmaceutical University

Principal Investigator

深澤 和也  岐阜薬科大学, 薬科学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2018-04-25 – 2021-03-31
Keywords急性骨髄性白血病 (AML) / 骨芽細胞 / mTORC1
Outline of Annual Research Achievements

Mechanistic target of rapamycin (mTOR)は、セリン/スレオニンキナーゼであり、哺乳類では mTORC1 と mTORC2の2 種類の独立したシグナル複合体を形成する。Tuberous sclerosis 1 (TSC1)/TSC2 は、mTORC1 抑制因子である。
これまで「骨芽細胞のmTORC1が活性化したマウス (Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウス)」の造血系解析や急性骨髄性白血病(AML)発症時の病態解析を行ってきた。その結果、骨芽細胞におけるmTORC1が造血系を大きく制御し、また、AMLの進行を促進することが明らかになった。
Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスにおいて、AMLの進行がどのようなメカニズムで制御されているのかを解明するために、ニッチ細胞のmTORC1下流で変動する因子を探索した。その結果、IL-6のmRNAレベルが有意に増加していることが観察された。さらに、AML幹細胞におけるリン酸化Stat3 (IL-6シグナルの活性の指標)の発現レベルの有意な増加が認められた。さらに、IL-6受容体ノックダウンAML細胞をCol1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスに移植したところ、Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスで認められた生存期間の短縮は顕著に抑制されることが明らかとなった。以上の結果より、骨芽細胞のmTORC1はIL-6シグナルを介して、AML幹細胞の機能を制御していることが示唆された。「骨芽細胞のmTORC1が不活性化したマウス (Col1a1-Cre;Raptorfl/flマウス)」を作製し、AML発症時の病態解析を行った結果、AMLの進展に関して抑制傾向が認められた。これらのことから、骨芽細胞のmTORC1がAMLの新規治療標的として有望な因子であることが示唆される。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (5 results)

All 2021 2020

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] CDK8 maintains stemness and tumorigenicity of glioma stem cells by regulating the c-MYC pathway2021

    • Author(s)
      Fukasawa Kazuya、Kadota Takuya、Horie Tetsuhiro、Tokumura Kazuya、Park Gyujin、Ochiai Shinsuke、Iwahashi Sayuki、Hiraiwa Manami、Yamada Takanori、Iezaki Takashi、Kaneda Katsuyuki、Yamamoto Megumi、Kitao Tatsuya、Shirahase Hiroaki、Hazawa Masaharu、Wong Richard W.、Todo Tomoki、Hirao Atsushi、Hinoi Eiichi
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 40 Pages: 2803~2815

    • DOI

      10.1038/s41388-021-01745-1

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] mTORC1 Overactivation Leads to Abnormalities in Skeletal Development2020

    • Author(s)
      Iwahashi Sayuki、Tokumura Kazuya、Park Gyujin、Ochiai Shinsuke、Okayama Yasuka、Fusawa Hiroki、Ohta Kaname、Fukasawa Kazuya、Iezaki Takashi、Hinoi Eiichi
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 43 Pages: 1983~1986

    • DOI

      10.1248/bpb.b20-00619

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] mTOR regulates skeletogenesis through canonical and noncanonical pathways2020

    • Author(s)
      Tokumura Kazuya、Iwahashi Sayuki、Park Gyujin、Ochiai Shinsuke、Okayama Yasuka、Fusawa Hiroki、Fukasawa Kazuya、Iezaki Takashi、Hinoi Eiichi
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 533 Pages: 30~35

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.09.002

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] CDK8はc-MYCを介してグリオーマ幹細胞の幹細胞性および腫瘍原性を制御する2021

    • Author(s)
      深澤和也、徳村和也、岩橋咲幸、家崎高志、檜井栄一
    • Organizer
      第141回日本薬学会年会
  • [Presentation] CDK8 maintains stemness and tumorigenicity of glioma stem cells by controlling the c-MYC pathway2021

    • Author(s)
      深澤和也、徳村和也、岩橋咲幸、家崎高志、檜井栄一
    • Organizer
      第94回日本薬理学会年会

URL: 

Published: 2021-12-27  

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