2018 Fiscal Year Annual Research Report
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18J40004
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| Research Institution | National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition |
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Principal Investigator |
木村 志保子 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ワクチン・アジュバント研究センター, 特別研究員(RPD)
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| Project Period (FY) |
2018-04-25 – 2021-03-31
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| Keywords | インフルエンザ脳症 / 脳血液関門 / 血管原性浮腫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、日本人に多いインフルエンザ脳症(IAE)のうち、インフルエンザ感染により症状発現後、半日程度で発症し、急激に進行する予後の最も悪いタイプである‘急性の臨床経過、びまん性脳浮腫、多臓器障害・血液障害を伴いやすい脳症’( 旧 cytokine storm 型）の病態を解明し治療法を開発することである。当該年度はまず土台となるIAEの動物モデルを作成した。具体的には、マウスにA型インフルエンザウイルスを量とリスク因子と言われているジクロフェナクナトリウムなどを調整して投与し、症状の出現を観察した。神経学的スコア、痙攣率、死亡率ともにある一定量から低下もしくは上昇しはじめ、投与24時間以内にすべて痙攣を起こし、死亡したウイルス量を確認した。その後、半数程度のマウスが痙攣を呈するウイルス量を決定した。このウイルス量の場合、神経学的スコアは投与数時間で低下し、その後回復するも3日後より再び低下に転じた。体重も同様の変化を示した。
IAEの原因、発症機序はまだ未解明であり、ウイルスを使用した適当なモデルが存在しないために、IAEの研究は専ら遺伝子多型やautopsyからなされてきた。IAEの最重症型において、サイトカインストームが存在すること、また脳に存在するバリア機構である脳血液関門の破綻、それに伴う脳の腫れが存在し、これが予後が悪い原因であることはすでに判明している。しかし、ウイルス感染からこの病態に至るまでの引き金となる発症因子やウイルス動態が不明である。この過程の解明がIAEの治療法の開発に必要であり、メカニズム面の研究をするためには、インフルエンザウイルスを使用した動物モデルの作成が必要である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
30年度は年次計画における初年度の研究目的１と２の一部を施行する予定であった。研究室内の異動等諸事情により実際には、研究目的１のモデル作成とMRIシグナル検出（1）と3））研究目的３の２）KOマウスを使用した実験を初年度に行った。研究目的１の2)と研究目的２の1)は現在施行中である。
その結果、IAEの動物モデル作成は完了しており、モデルを使用しての実験は研究目的2の一部の代わりに研究目的３のKOマウスを使用した実験が半分以上進行した。初年度に行う実験内容は変更を余儀なくされたが、全体としてみると当初の予定通り進行しており、順調な進展と評価した。
研究目的１ 血管原性浮腫(VE)に着目した インフルエンザ脳症(IAE) 動物モデルを作成する。研究目的２ IAE の非可逆性 VE 発症のメカニズムを検討する。研究目的３ IAE の cytokine storm を引き起こす発症因子(inducer)を同定する。
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| Strategy for Future Research Activity |
KOマウス実験では、種類により、wild typeより症状、痙攣や死亡率が上昇したもの、痙攣や死亡がほとんど認められなかったマウスが確認された。炎症性サイトカインの値はKOの種類により症状と連動するものと全く関連が認められないものが存在した。
このモデルは急性の神経症状を示し、インフルエンザウイルス投与が脳や肝臓での出血斑、感染後24時間以内の神経学的症状の出現と体重等身体的指標の変動、血液中のサイトカインの早期の上昇など、ヒトのIAEと共通する症状を引き起こすことが確認された。現在、組織学的検討、サイトカイン測定、MRI測定、関連ノックアウトマウスの検討が進行中である。
2年目はモデルの組織学的、画像的検討、KO studyを踏まえたinducerの解析を進める予定である。
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