2019 Fiscal Year Annual Research Report
クロマチン構造解析から明らかにする成人Ｔ細胞白血病の発症分子機構
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18J40119
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
田中 梓 東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(RPD)
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| Project Period (FY) |
2019-01-04 – 2022-03-31
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| Keywords | 成人T細胞白血病 / クロマチン構造 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
成人T細胞白血病ウイルスにより引き起こされる成人T細胞白血病 (ATL) の腫瘍細胞ではクロマチン構造にどのように異常が起きているのかを明らかにするため
の研究を進めている。
クロマチン構造を解析するためにすでに29例のATL症例のATAC-seqデータおよび、比較対象としてHTLV1関連脊髄症 (HAM) のATAC-seqデータ6例と健常人のCD4陽性メモリーT細胞のATAC-seqデータも取得済みである。
ATLはそのほとんどがCD4陽性メモリーT細胞であると考えられてきたが、新しく開発した解析手法を用いた解析からT細胞以外の細胞に非常に類似したクロマチン構造を有する症例があることがわかってきた。一方HAMでは、まだ症例数が少ないが全ての症例がCD4陽性T細胞に最も類似したクロマチン構造であることがわかった。これらの結果はATLとHAM発症メカニズムに迫る上でクロマチン構造の違いを解析することが有用となるのではないかと示唆する。また健常人のCD4陽性T細胞とATL症例のクロマチン構造の比較解析を行った。ATL症例でのみクロマチンが開いている領域に濃縮しているモチーフの解析を行った。その結果、bZIPファミリーに属する転写因子の結合モチーフが濃縮していることが明らかとなった。一方ATL症例でクロマチンが閉じている領域に濃縮しているモチーフにはEtsファミリーに属する転写因子であることが明らかとなった。フットプリント解析によっても、これらの結果をサポートするデータが得られている。
現在解析手法を中心にこれらの結果を論文にまとめ、査読審査を受けている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新しい解析手法を用いて、成人T細胞白血病 (ATL) とHTLV-1関連脊髄症 (HAM) のクロマチン構造を解析した結果、ATLとHAMに明確なクロマチン構造の違いがあることがわかった。これらの知見はHTLV-1感染細胞が白血病を発症する機序を知る上で重要な情報になると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
成人T細胞白血病 (ATL) 細胞のクロマチン構造の解析からATLで機能が亢進していると考えられる転写因子および、機能が失われていると考えられる転写因子がいくつか絞りこまれた。これらの転写因子をターゲットにChIP-seqを行うなどして、実験的検証を行う。
また、ATAC-seqデータの詳細な解析より、ATL細胞では転写開始点周辺のリードの集積が健常細胞と比較して低い、転写開始点周辺のリードの長さも短いなど、クロマチン構造が緩むなど大きく崩れている可能性が示唆されている。
より詳細な解析を行うことで、ATAC-seqデータからヌクレオソームの配置を推定し、どの領域がどのようにクロマチン構造の崩壊が起きているのかを同定することを目指す。
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