Elucidation and technological development of methodologies that can ensure long-term aqueous dispersion stability of nanocrystal aqueous dispersion formulations

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K04887
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 馬場 耕一 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (00436172)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 点眼液 / 薬剤ナノ結晶 / ステロイド / フルオロメトロン / 分散安定性

Outline of Annual Research Achievements

薬剤の粒子サイズをナノメートルオーダーまで小さくしたナノ結晶水分散点眼液は、微小な薬剤粒子サイズの為、細胞や組織への薬物進達性の向上が見込め、薬物の眼内移行性が高まることが期待される。一方で、ナノ結晶点眼液の課題はナノ結晶群の長期的な水分散安定性の確保にある。これはナノ結晶製剤は比較的短い期間内に結晶成長が起こり、粒子サイズがマイクロメートルからミリメートルまで増大し、その結果、薬剤粒子群が凝集沈降するという問題が頻繁に生じる為である。本研究では、ナノ結晶水分散製剤の作製と共に、薬剤ナノ結晶の長期的な水分散安定性の確保が可能な技術開発を目的としている。結果として、眼科でよく用いられる抗炎症剤であるステロイド製剤のフルオロメトロンにおいて、フルオロメトロンのナノ結晶点眼液の作製に成功し、小動物への点眼実験により、フルオロメトロンの眼内移行性が通常の懸濁製剤（粒子サイズの大きなマイクロ粒子）よりも高まることが明らかとなった（最大6倍程）。また冷蔵庫保存により、その粒子径と水分散安定性を半年ほどは維持できることを明らかにできた。またフルオロメトロンは点眼用途時に生じる眼圧上昇が低いことがメリットとして挙げられている。眼圧が上昇しない理由として、フルオロメトロンの構造の一部が眼内で代謝を受け構造変化し、ステロイド活性が低下することで、眼圧上昇が起こりにくいことが報告されていたが、フルオロメトロンのナノ結晶点眼液でも同様の現象が生じることを明らかにした。ナノ結晶点眼液の作製方法として、沈殿法（ビルドアップ法）と凍結乾燥法を混ぜ合わせた作製手段を開発したが、本技術が他の薬剤においても応用可能であることが分かり、新たな薬剤でのナノ結晶点眼液の作製に着手できた。