Studies of asymmetric Pictet-Spengler reaction and total synthesis of d-tubocurarine

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K05104
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 上西 潤一 大阪大学, 薬学研究科, 招へい教授 (50167285)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: Tetrahydroisoquinoline / Pictet-Spengler reaction / Cyclization / Reactivity / NMR study

Outline of Annual Research Achievements

研究の目的であるd-Tubocurarineおよびその母骨格のcurine類の不斉全合成を行う過程で、二つの重要な研究成果を得ることができた。
本全合成研究では分子全体を４つのパートに分けて行なっているが、B―Cパートを合成する工程では次の点で改良を行い、各合成ユニットを大量に持ち上げることができた。特にフェニルエーテル結合で繋がれたB―Cパートについては、臭化銅触媒を用いる効率的なUllmann反応で合成した。芳香族アミノ基のフェノール水酸基への変換過程ではこれまで二量化の副反応が問題として存在したが、混合方法を改良し十分な収率で合成できる方法を導き出した。また、Aパートについても大量に持ち上げて全合成のための準備を行うことができた。
８位にフェノール性水酸基を有する１位置換テトラヒドロイソキノリン環を不斉合成するために、環形成におけるフェネチルアミン類の反応特性の検討を行った。この環化に用いるPictet-Spengler反応では、溶媒および酸、そして温度が重要な条件であると考えられたが、原料にはアミノ基とフェノール基が共存することから溶媒の選択が特に重要であり、アルコール類を溶媒として用いることにより、難容性基質が室温で速やかに溶解し各種アルデヒド類と反応して、１位置換テトラヒドロイソキノリンを高収率で与えた。そしてこのプロセスをプロトンNMRで追跡によりすることにより各誘導体の反応性を明らかにすることができた。これらの反応性は芳香環部位の置換基効果に大きく関係しており、場合によっては酸の存在の有無にかかわらず反応は効率的に進行することを見出した。この知見は、今後テトラヒドロイソキノリン環の１位に光学活性中心を導入する際に重要と考えられる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

幸運にも計画は大きな問題なく進行している。予測できなかった点としては各物質の溶解度や極性があり、特に精製過程において困難に直面したが、精製溶媒を工夫することで解決した。

Strategy for Future Research Activity

研究はほぼ計画の通り進行している。しかし、当初の計画より完成までの工程数を少なくするため、計画工程であるD―環ジフェニルエーテル結合構築時における芳香族求核置換反応の他に、金属触媒を用いるカップリング反応も視野に入れて効率的な分子構築を計画している。

Causes of Carryover

少額の端数額が生じたため、次年度に繰り越すこととした。