2018 Fiscal Year Research-status Report
酵素類似酸素添加反応の高度なエナンチオ制御を実現するフラボペプチド触媒の開発
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18K05108
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
荒川 幸弘 徳島大学, 大学院社会産業理工学研究部(理工学域), 助教 (70709203)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今田 泰嗣 徳島大学, 大学院社会産業理工学研究部(理工学域), 教授 (60183191)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | フラビン / ペプチド / 酸化反応 / 不斉触媒反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題の目的は、ペプチド鎖を有するフラビン分子（フラボペプチド）を計算化学の手法を用いて設計し、これを不斉触媒とする高エナンチオ選択的酸素添加反応を実現することである。この目的のために本研究代表者は、第一に（i）従来型フラボペプチドを触媒とする均一系酸素添加反応を確立し、次いで（ii）新規フラボペプチド触媒による高立体選択的不斉酸素添加反応の開発へと研究を展開する段階的な実施計画を立て、平成30年度の研究においては（i）を達成することが出来た。具体的には、新規合成した可溶性フラボペプチドを触媒とするスルフィドの酸素酸化反応において、還元剤として2,3-ジヒドロ-2-フェニルベンゾチアゾールを用いることで目的の反応が円滑に進行することを見出し、その成果を日本化学会第99春季年会で発表した。また、酸素酸化Baeyer-Villeger反応におけるフラボペプチド触媒の酵素類似位置選択性を見出すことに成功し、その成果を国際誌論文（Chimia, 2018, 72, 866）ならびに国際会議（IKCOC-14）で発表した。さらに、当初の実施計画では末端酸化剤として酸素分子を用いる酸素酸化系開発のみを想定したが、過酸化水素を酸化剤とするフラボペプチド触媒系の開発にも成功し、その成果を日本化学会第99春季年会で発表した。これらの成果は今後の実施計画、すなわち不斉フラボペプチド触媒の理論設計と高エナンチオ選択的酸素添加反応の開発へと繋がる重要な知見である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在まで、実施計画において掲げた二つの具体的課題、すなわち（i）従来型フラボペプチドを触媒とする均一系酸素添加反応の確立および（ii）新規フラボペプチド触媒による高立体選択的不斉酸素添加反応の開発のうち、（i）の達成に成功している。また、当初の実施計画には無かった過酸化水素を末端酸化剤とするフラボペプチド触媒系の開発にも成功しており、最終目標である不斉触媒系の開発に向け当初の酸素酸化系と同時並行的な多角的アプローチが可能となったことから、本研究課題はおおむね順調に進展していると評価できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在までの進捗状況を踏まえ、今後は実施計画に掲げた二つ目の課題、すなわち（ii）新規フラボペプチド触媒による高立体選択的不斉酸素添加反応の開発の実現に向けて概ね計画通りに研究を進める方針である。但し、末端酸化剤としては当初計画に掲げた酸素分子だけでなく、平成30年度に潜在性を見出した過酸化水素系についても同時並行的に検討する。
具体的には、高エナンチオ選択的なスルフィドの酸化反応およびBaeyer-Villiger反応を指向し、活性種の安定化と立体制御の両機能を備えた新規フラボペプチドを設計する。実施計画に挙げた二つの戦略のうち一つ目として、フラビン環構造の7,8位が無置換のFl-Pro-Tyr-Asp-Ado-NH2を合成し、平成30年度に確立した均一系条件を基に芳香族スルフィドの酸化反応および3-アリールシクロブタノンのBaeyer-Villiger反応を検討し、不斉触媒能を明らかにする。二つ目は、より幅広い基質への適用を想定し、Fl環のN10位に第二のペプチド鎖を有するフラボビスペプチド X’-AA3-AA2-AA1-Fl-Pro-Tyr-Asp-Ado-X（AA = アミノ酸残基, X, X’ = C末端基）を設計する。任意のフラボビスペプチドについて計算化学の手法を用いて最安定配座を求め、目的に適った配列を決定後、これらを合成し、多様なスルフィドの酸化反応、各種シクロブタノン誘導体のBaeyer-Villiger反応における触媒活性を評価する。実際に第二のペプチド鎖が立体選択性に及ぼす影響を触媒設計にフィードバックし、必要に応じたアミノ酸残基の増減や側鎖官能基の微調整により、高立体選択的な不斉酸素添加反応を実現するフラボペプチド触媒を完成させる。さらに、確立したフラボペプチド触媒による不斉酸素添加反応を生理活性化合物またはその中間体合成に応用する。
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| Causes of Carryover |
次年度使用額49,440円は、2019年3月開催の国内学会（日本化学会第99春季年会）の旅費の支払いが完了していないためであり、4月に完了する予定である。
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