2019 Fiscal Year Research-status Report
Divergent Synthesis of Indole Alkaloids Using Regioselective Alkylations of Enaminones
| Project/Area Number |
18K05119
|
|---|
| Research Institution | University of Toyama |
|---|
Principal Investigator |
南部 寿則 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 准教授 (80399956)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | インドールアルカロイド / スピロシクロプロパン / 位置選択的アルキル化 / 全合成 / アスピドスペルマアルカロイド / ハーブインドール / C-H挿入反応 / 網羅的合成 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
インドールアルカロイドは多岐にわたる生物活性をもつことから，医薬品開発において注目されている化合物群である。それゆえ，インドールアルカロイドおよびその誘導体の高効率的で網羅的な合成法は，医薬品開発における構造活性相関研究に活かせる有益な方法となる。本研究では，研究代表者が最近開発したエナミノン構造をもつテトラヒドロインドール-4-オンの位置選択的アルキル化による多置換インドールの網羅的合成法を用いて，アスピドスペルマアルカロイドおよびハーブインドールを全合成する。これらの合成法で鍵工程となるテトラヒドロインドール-4-オンの位置選択的アルキル化の際に，様々な置換基を導入することができるため，類縁天然物や誘導体が簡便かつ網羅的に合成できる。また，アスピドスペルマアルカロイド合成では，位置選択的分子間アルキル化の不斉化を，ハーブインドール合成では不斉C-H挿入反応を検討し，これらインドールアルカロイドの不斉全合成も検討する。
今年度は，アスピドスペルマ型アルカロイドの基本構造をもつアスピドスペルミジンの短工程での全合成を達成した。アミンを用いたスピロシクロプロパンの開裂ー環化反応によりテトラヒドロインドール-4-オンを合成し，続く位置選択的アルキル化を2回用いてアスピドスペルミジンの全炭素骨格を構築した。得られた化合物のエナミノン部を立体選択的に還元し，Stork中間体を合成した。最後に，Fischerインドール合成法によりインドール部を構築し，アスピドスペルミジンの全合成を達成した。本合成の工程数は1,3-シクロヘキサンジオンからわずか8工程であり，さらに保護基を全く用いない高効率的な合成法である。本合成ルートは，途中の位置選択的分子間アルキル化の際に様々な置換基を導入できることから，類縁体合成へと適用できる。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通りに，おおむね順調に進展している。昨年度までに，ハーブインドール合成に用いるフェニルジアゾアセタートのロジウム(II)触媒によるメチルC-H結合への挿入反応を開発している。今年度は，アスピドスペルミジンの短工程合成を達成した。アミンを用いたスピロシクロプロパンの開裂ー環化反応，テトラヒドロインドール-4-オンの位置選択的アルキル化，さらにエナミノンの立体選択的還元により，Stork中間体を合成した。最後に，既知のFischerインドール合成法を用いてアスピドスペルミジンを全合成した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今年度に達成したアスピドスペルミジンの合成ルートは，鍵工程であるテトラヒドロインドール-4-オンの位置選択的分子間アルキル化の際に様々な置換基を導入できることから，類縁体合成へと適用できる。今後，本合成ルートを利用した様々なアスピドスペルマアルカロイドの網羅的合成を試みる。さらに，位置選択的分子間アルキル化が不斉化できれば，アスピドスペルマアルカロイドの不斉合成へと展開できるため，キラルな触媒や補助基を用いて不斉アルキル化を検討する。
|
