2019 Fiscal Year Research-status Report
Development of Methods for Synthesis of Aminosugars by Catalytic Asymmetric Addition Reactions of alpha-Ketoesters
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18K05123
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
坂倉 彰 岡山大学, 自然科学研究科, 教授 (80334043)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 不斉合成 / ルイス酸触媒 / α-ケトエステル / Mannich反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アミノ基やヒドロキシ基が連続して結合した鎖状の炭素骨格は，アミノグリコシド系抗生物質やアミノ糖類の基本構造である。これらの構造を立体選択的に化学合成する新しい方法が求められている。本研究では，その合成法の一つとして，α-ケトエステルの立体選択的な付加反応を鍵工程とする合成経路を立案した。
研究代表者は，これまでに，様々な炭素－炭素結合形成反応を立体選択的に促進することができるキラルなルイス酸触媒や有機分子触媒を開発してきた。これらの中には，その触媒の作用機構を考察すると，α-ケトエステルを活性化し，その付加反応を立体選択的に促進することができると期待されるものが存在する。そこで本研究では，研究代表者が開発したルイス酸触媒や有機分子触媒を活用する複数のアプローチを考案し，α-ケトエステルを基質とする立体選択的な付加反応の開発を行う。具体的には，１．α-ケトエステルとイミンとの不斉Mannich反応の開発，および，２．α-ケトエステルに対するα-イミノエステルの不斉アルドール反応の開発を行う。これらの不斉反応を開発することにより，アミノ基やヒドロキシ基が連続して結合した鎖状の炭素骨格を立体選択的に化学合成する方法の開発を目指す。開発の中心となるのは，ルイス酸触媒や有機分子触媒を反応に合わせて精密設計することである。触媒の機能のみならず，基質の保護基の構造なども最適化して反応遷移状態の立体配座を制御することにより，望みの立体選択性の発現を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１．α-ケトエステルとイミンとの不斉付加反応の開発：α-ケトエステルとイミンとの不斉Mannich反応を開発することを目的として，様々なルイス酸触媒，特にキラルなビスオキサゾリン配位子をもつ銅(II)触媒の活性を検討したところ，研究代表者が独自に開発したキラル銅(II)触媒が最も優れた活性を示し，Mannich付加体が良好な収率とエナンチオ選択性で得られることを見出した。また，Mannich付加体のα-カルボニル基を還元したところ，三連続不斉中心を持つγ-アミノ-α-ヒドロキシエステルが単一のジアステレオマーとして得られた。さらに，非常に興味深いことに，触媒として使用する銅(II)塩とキラル配位子との比率をわずかに変化させるだけで，反応のジアステレオ選択性を完全に逆転させることができることも明らかとなった。今回開発された不斉合成反応は，鎖状アルカロイドの不斉合成法として有効であると言える。
２．α-ケトエステルに対するα-イミノエステルの不斉アルドール反応の開発：本反応を促進するのに有効な触媒の設計を行い，キラルPybox配位子を持つコバルト(II)塩が優れた活性を示すことを見出した。本研究成果は，日本化学会春季年会にて発表した。
３．マンザシジンBの全合成を志向した立体多様性型Henry反応の開発：基質の保護基や反応剤を適切に選択することにより，ジアステレオ選択的なHenry反応に基づいて，マンザシジンBの各種立体異性体を作り分ける方法を開発することに成功した。本研究成果は，J. Org. Chem. に論文として発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．α-ケトエステルとイミンとの不斉付加反応の開発
触媒の構造や反応条件を最適化することにより，基質一般性の拡張を図る。特に，ジアステレオマーを作り分ける方法の確立を目指す。また，様々なアミノ糖類の立体選択的な合成をも検討する。
２．α-ケトエステルに対するα-イミノエステルの不斉アルドール反応の開発
キラルなコバルト(II)錯体を用いることで優れたエナンチオ選択性で本反応を促進することができることを見出した。しかし，ジアステレオ選択性は，未だ中程度にとどまっている。そこで，新たなデザインの配位子や協働触媒の検討などにより，ジアステレオ選択性の向上と基質一般性の拡張を図る。具体的には，配位子に水素結合性官能基を導入することにより，反応遷移状態においてα-ケトエステルを認識し，その空間的姿勢を制御することでジアステレオ選択性を制御する。さらには，ソフトなルイス酸触媒と酸塩基複合有機分子触媒との共同作用により，反応性の向上と立体選択性の向上が可能であると期待されることから，様々な触媒の設計を行う。
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Research Products
(3 results)
