2018 Fiscal Year Research-status Report
Efficient synthesis of mutifunctionalized cyclic compounds utilizing Lewis acid templates and its applications
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18K05126
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
石原 淳 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (80250413)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ヘテロDiels-Alder反応 / 触媒反応 / ルイス酸テンプレート |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、過去にルイス酸テンプレート触媒によるDiels-Alder反応を見出した。本反応では、モレキュラーシーブス存在下、オクタヒドロビナフトール（H8-BINOL），MeMgBr，Me2Znを用いて、2,4-ペンタジエノールとアクリル酸エステルを反応させると、Diels-Alder反応が迅速に進行し、続くラクトン形成により、１ポットで光学活性な多置換二環性ラクトンを高収率かつ高立体選択的に与える。本研究では、このルイス酸テンプレート触媒に基づく種々のキラル多官能基化環状化合物を合成法の開発を目的とし、研究に着手した。今年度は、シロキシペンタジエノールとアルデヒドとのヘテロDiels-Alder反応を検討した。4-シロキシ-2,4-ペンタジエノールを基質とし，アルデヒドとの反応を行ったところ置換ジヒドロピランが得られることを見出した。また，ジエチルアゾジカルボキシラートとのDiels-Alder反応により置換ジヒドロピリダジンが得られたことがわかった。両反応は光学収率に問題はあるものの，短工程で種々のヘテロ環形成が可能なことが大きな魅力である。以上のことをもとに、さらに本多様性触媒の有用性を示すために、テトラヒドロピラン環含有マクロリド天然物イグジグオリドの合成にも着手した。本天然物は肺がん細胞に対して強力な増殖抑制活性を有することから、有機合成化学だけでなく医薬・創薬科学の観点からも幅広く注目されている。上記合成法により、イグジグオリドの下部フラグメントの構築を検討した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画に基づき、研究を実施した結果、以下のような成果が得られた。
① 触媒的ルイス酸テンプレートを用いる ヘテロDiels-Alder 反応によるキラルジヒドロピランおよびジヒドロピラジンの構築；4-シロキシ-2,4-ペンタジエノールとベンズアルデヒドとのヘテロDiels-Alder 反応を検討した。種々のルイス酸テンプレートを検討したところ、最終的にオクタヒドロビナフトールを用いて行うと、収率76％、er 89:11 でシス置換ジヒドロピランが得られることを見出した。また、4-シロキシ-2,4-ペンタジエノールとベンズアルデヒドとジエチルアゾジカルボン酸(DEAD) の反応では収率57%, er 87:13でジヒドロピラジンが得られることが判明した。本反応は光学収率に問題はあるものの，短工程で種々のヘテロ環形成が可能なことが大きな魅力である。
② テトラヒドロピラン環含有マクロリド天然物イグジグオリドのジヒドロピラン部位の合成
上記のルイス酸テンプレートに基づくイグジグオリドのジヒドロピランの合成を行った。ジアステレオ選択性にまだ課題は残されているが、短工程で合成する方法を見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヘテロDiels-Alder反応が選択的に進行することがわかったので、本年度の成果に基づき、生物活性天然物合成へ展開を行う。
① イグジグオリドの合成：イグジグオリドは海綿から単離構造決定された20員環マクロリド天然物であり、その骨格中に2つのテトラヒドロピラン環と7つの立体不斉中心を有する。本天然物はヒト肺がん細胞に対して強力な増殖抑制活性を示し、合成化学的にも創薬リード化合物としても魅力的なターゲットである。上部フラグメントを合成し、アルデヒドとケテンとの不斉有機触媒による高エナンチオ選択的 [2+2]環化付加反応やJohnson-Claisen転位反応などを経て、ホスホン酸ジエステルを合成する。さらにジヒドロピラン部位との結合、マクロリド骨格の構築により、独自な合成方法に基づくイグジグオリドの全合成を目指す。
② ピペラジマイシンAの合成：ピペラジマイシンAはその骨格中に３個の置換ピペラジン酸を有し、強力な細胞毒性を持つことから抗がん剤のリード化合物として注目されている。ルイス酸テンプレートを用いるヘテロDiels-Alder反応による合成法を用いれば、ピペラジマイシンA中に存在する３つの置換ピペラジン酸が容易に合成可能である。そこで、先に最適化された手法を用いて、短工程で置換ピペラジン酸を合成する。さらに順次ペプチド結合し、大環状骨格を構築し、ピペラジマイシンAの合成を行う。
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| Causes of Carryover |
今年度は当研究室の保有の既存機器と既存の消耗品を最大限に活用することで、消耗品費を当初計画よりも抑えながら研究を行うことができたため、次年度使用額が生じた。そのような中、予想以上の成果を達成した。次年度は天然物イグジグオリドの合成を計画しており、消耗品費が多く見込まれる。従って、生じた次年度使用額を繰越し、翌年度分として請求した助成金と合わせて、物品消耗品の購入に充てる計画である。
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