酵素触媒を利用した不斉非対称化反応による光学活性トリプチセン誘導体の合成

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K05128
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 松本 隆司 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (70212222)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 光学活性化合物 / 有機合成 / 酵素触媒 / 不斉非対称化

Outline of Annual Research Achievements

トリプチセンは，ビシクロ[2.2.2]オクタンに三つのベンゼン環が縮環した堅牢な骨格構造をもち，置換基間の空間的位置関係の明確な種々の誘導体を設計可能である点で魅力的である。しかし，光学活性なトリプチセン誘導体を合成素子として利用する研究は例が無い。それは，偏に，トリプチセン誘導体を光学活性体として合成する効率的手法が欠如していることによる。
本研究では，光学活性トリプチセン誘導体の中でも，特に，1,8,13位に化学変換可能な異なる三つの置換基をもつ誘導体に着目し，酵素触媒を用いた不斉非対称化反応によるエナンチオ選択的合成法を開発することを目指す。また，それら三つの置換基の選択的変換方法を開発し，様々な不斉反応剤の設計を可能にする，多用途で新しいタイプのキラルテンプレート分子の創成を図る。
2018年度の研究では，合成容易な（13位に置換基をもたない）1,8-ジアシルオキシトリプチセンをモデルとする不斉非対称化を検討し，リパーゼを用いた加水分解反応が高収率かつ高エナンチオ選択的に進行することを見出していた。
2019年度は，13位にも置換基をもつσ対称トリプチセンの不斉非対称化を検討した。その結果，反応基質の1,8位の置換基をアシルオキシ基ではなく，アシルオキシメチル基にすることがポイントとなることを見出した。アシルオキシメチル基のアシル部位の構造と用いるリパーゼおよび反応条件を適切にチューニングすることにより，所望の不斉非対称化反応が良好な収率および高エナンチオ選択的に進行することが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は，光学活性トリプチセン誘導体の中でも，特に，1,8,13位に化学変換可能な異なる三つの置換基をもつ誘導体に着目し，酵素触媒を用いた不斉非対称化反応によるエナンチオ選択的合成法を開発すること，さらには，それら三つの置換基の選択的変換方法を開発し，様々な不斉反応剤の設計を可能にする，多用途で新しいタイプのキラルテンプレート分子を創成することを目的としたものである。
研究上の重要な課題点の一つは，そもそも酵素触媒が，トリプチセン誘導体のような剛直な三次元構造をもつ芳香族化合物を基質として受け入れるのかどうか，そして不斉非対称化が実現する可能性があるのかどうかという点にあった。
ここまでの研究で，酵素触媒がトリプチセンの誘導体を反応基質として許容すること，また，実際に酵素触媒による不斉非対称化反応により，1,8,13位のそれぞれに異なる置換基をもつ光学活性トリプチセン誘導体が高エナンチオ選択的に得られることが明らかになり，今後の展開が期待できる状況にある。

Strategy for Future Research Activity

2019年度までの研究で，酵素触媒がトリプチセンの誘導体を反応基質として許容すること，また，酵素触媒による不斉非対称化反応により，1,8,13位のそれぞれに異なる置換基をもつ光学活性トリプチセン誘導体が高エナンチオ選択的に得られることが明らかになった。
本年度は，キラルトリプチセン骨格をもつ優れた不斉反応剤の開発を見据えて，13位置換基の適用範囲の拡大・精査，および反応スケールの向上に主眼をおいた検討を行い，手法としての確立を目指す。