2019 Fiscal Year Research-status Report

Development of novel reactions induced by rare earth elements and titanium for the construction of carbon skeletons and synthetic studies of bioactive compounds

Research Project

Project/Area Number	18K05130
Research Institution	Meiji Pharmaceutical University
Principal Investigator	高取和彦明治薬科大学, 薬学部, 教授 (30231393)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	ラジカル反応 / 環拡大転位反応 / マルスペリン / 低原子価チタン / ヨウ化サマリウム / ロンギピネン / トリキナン
Outline of Annual Research Achievements	本年度は次の3点を重点的に検討した。 1) 希土類元素の誘起する一電子還元を起点としたメチレンシクロブチルケトンの環拡大1,2-転位反応の進展とα-(オキシメチル)シクロブタノンの環拡大反応の開発： 1-(7-Methylenebicyclo[3.2.0]heptan-1-yl)ethan-1-one類からの環拡大1,2-転位反応を検討したが良好な結果は得られなかった。一方で、α―(オキシメチル)シクロブタノンの環拡大1,2-転位反応は良好な結果を与えた。 2) 環拡大1,2―転位反応、酸化的アリル転位反応の繰返しによる抗菌活性化合物ヒプノフィリン合成法の開発：合成冒頭の環拡大1,2―転位反応の結果が芳しくなかったので、SmI2によるビス不飽和エステルからの連続環化反応を検討した結果、転位体に相当する双環性化合物を合成できた。後半の酸化的アリル転位、アレンの光付加に続くα―(オキシメチル)シクロブタノンの環拡大1,2-転位反応で三環性化合物まで合成した。 3) Sm―Ti 複合反応剤による分子内カップリング反応の開発およびマルスペリンAの合成研究：前年度、Sm―Ti 複合反応剤により合成した中間体からマルスペリンAへの変換はできなかった。本年度は新たに分子内Deils-Alder反応からのワンポット合成法を開発し、エポキシ―シアノヒドリン誘導体を合成した。シアノヒドリンとエポキシドとの新規な分子内カップリングによる四員環形成は低原子価ヨウ化チタノセンの使用により達成され、これより、マルスペリンA,Bを含む5つの天然物の初の全合成に成功した。またそのなかで中国グループの構造決定に誤りがあることを指摘することができた。この結果はOrg. Lett. 誌に報告した。ここで開発した新規反応は機能性液晶などの合成に応用可能であると考えている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 1) 希土類元素の誘起する一電子還元を起点としたメチレンシクロブチルケトンの環拡大1,2-転位反応の進展とα-(オキシメチル)シクロブタノンの環拡大反応の開発：メチレンシクロブチルケトンの環拡大1,2-転位反応については進展がなかったが、新たにα―(オキシメチル)シクロブタノンの環拡大1,2-転位反応がSmI2により良好に進行することを見出すことができた。 2) 一電子還元による連続環化反応と環拡大1,2-転位反応を駆使したカウラン類の合成研究：メチレンシクロブチルケトンの環拡大1,2-転位でCD環部を構築し、続いてABラクトン環部合成に必要な側鎖を導入後、連続環化反応に付した。環化は良好に進行し、現在、生成物の立体配置を確認している段階である。 3) 環拡大1,2-転位反応、酸化的アリル転位反応の繰返しによる抗菌活性化合物ヒプノフィリン合成法の開発：ジメチル基を備えた基質では冒頭の環拡大1,2-転位反応が収率よく進まない問題があった。今回、別法として、SmI2によるビス不飽和エステルからの連続環化反応を検討し、双環性化合物の合成に成功した。一方、後半については酸化的アリル転位、アレンの光環化で得たメチレンシクロブタンの環拡大1,2-転位はでは達成できなかったが、α-(オキシメチル)シクロブタノンへ導いたところ環拡大することができ三環性化合物まで合成を進めることができた。 4) Sm-Ti複合反応剤による分子内エポキシド―エポキシド、エポキシド―ケトンカップリング反応の開発およびコリンエステラーゼ阻害活性物質マルスペリンAの合成研究：今年度、低原子価チタンによる新規なエポキシド―α―メシルオキシニトリルカップリング反応を開発することができた。さらにマルスペリンA,Bを含む5つの天然物の初の全合成に成功し、当初の目的をほぼ達成した。
Strategy for Future Research Activity	1) 希土類元素の誘起する一電子還元を起点としたメチレンシクロブチルケトンの環拡大1,2-転位反応の進展とα-(オキシメチル)シクロブタノンの環拡大反応の開発：α-(オキシメチル)シクロブタノンの環拡大反応については良好な結果を与えたので、今後、一般性を検討する。 2) 一電子還元による連続環化反応と環拡大1,2-転位反応を駆使したカウラン類の合成研究：ABCD環部の合成はできたが、ラクトンは形成できていない。今後、AB環部の立体配置の確認とラクトン形成を可能にする条件を見つける。最後にアリル位を酸化して15-オキソゾアパトリンの合成を達成する。なおAB環部の立体配置に問題があれば、連続環化の段階を更に早期に変更して対応する。 3) 環拡大1,2-転位反応、酸化的アリル転位反応の繰返しによる抗菌活性化合物ヒプノフィリン合成法の開発：冒頭の環拡大転位反応の収率が非常に悪いため別法を開発した。一方、後半の環拡大転位反応はα-(オキシメチル)シクロブタノンを基質とすると良好な結果を与えた。今後、別法で合成できた双環性化合物からα-(オキシメチル)シクロブタノンへのリレールートを開発してヒプノフィリンの合成を完了する。 4) Sm-Ti複合反応剤による分子内エポキシド―エポキシド、エポキシド―ケトンカップリング反応の開発およびコリンエステラーゼ阻害活性物質マルスペリンAの合成研究：目的とするマルスペリンAの全合成を達成した。今後、中間体、誘導体の生物活性について検討する。また、合成の過程で新規なエポキシド―シアノヒドリン誘導体カップリング反応を開発することができた。シアノヒドリン誘導体が良好なラジカル反応剤であることを見出したので、これを利用したシアノヒドリン―シアノヒドリン、シアノヒドリン―ラジカル受容体カップリングを検討する。