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2018 Fiscal Year Research-status Report

小分子化合物を用いた活性窒素による神経細胞傷害機構の解明

Research Project

Project/Area Number 18K05343
Research InstitutionAzabu University

Principal Investigator

紙透 伸治  麻布大学, 獣医学部, 講師 (30553846)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords神経保護 / 活性窒素 / 微生物代謝産物
Outline of Annual Research Achievements

活性窒素による中枢神経細胞傷害は、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患との関連性が知られている。本年度は、活性窒素による神経細胞傷害に対して保護効果を示す化合物を真菌などの微生物の代謝産物から探索した。まず、日本各地から土や植物などから真菌を単離し、液体培地で培養した。培養液を分画し天然物ライブラリーを構築した。ラット副腎褐色細胞腫PC12を神経成長因子(NGF)により神経細胞に分化させ、得られた天然物ライブラリーで処理した。その後培地を交換することにより化合物を除去し、活性窒素パーオキシナイトライトONOO-のドナーであるSIN-1で処理した。乳酸脱水素酵素(LDH)アッセイにより死細胞(細胞傷害)を検出することで、SIN-1による細胞死を抑制する化合物を探索した。
約600種の化合物について活性試験を行った結果、Pestalotiopsis microsporaが生産する化合物が神経保護活性を示した。この化合物の構造を核磁気共鳴装置(NMR)や質量分析装置(MS)により解析した。その結果、この化合物は、未だ構造の報告がないvinyl-alkyne構造をもつ新規ハイドロキノン誘導体であり、pestalotioquinol Aと名付けた。さらに類縁体としてpestalotioquinol Bを単離・構造決定した。神経細胞に分化したPC12を1-3 uM のpestalotioquinol で前処理するだけで、化合物を除いた後もSIN-1に対する保護効果を示した。また、ハイドロキノン部位をメチル化した誘導体では神経保護活性は見られなかったから、保護活性にはハイドロキノン部位が重要であることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

真菌代謝産物からのスクリーニングにより高い神経保護活性を示す新規化合物pestalotioquinolを得ており、既にこの化合物の作用機構の解析を進めているため、おおむね順調に進展していると考えている。また、pestalotioquinol Aはペルオキシナイトライトなどの活性窒素による細胞死に対して特異的に保護活性を示し、過酸化水素などの活性酸素種に対しては保護活性を示さない可能性が示唆されており、現在解析を進めている。

Strategy for Future Research Activity

Pestalotioquinol Aに関しては活性窒素に対する特異性について解析を進める。また、細胞内のグルタチオンなどの内因性抗酸化物質の量などを調べる。研究計画に従ってpestalotioquinol Aが作用する遺伝子やタンパク質を探索する。
また、化合物ライブラリーからのスクリーニングをさらに進めることでpestalotioquinol以外の神経保護物質も探索する。

  • Research Products

    (7 results)

All 2018 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] The aryl hydrocarbon receptor-cytochrome P450 1A1 pathway controls lipid accumulation and enhances the permissiveness for hepatitis C virus assembly2018

    • Author(s)
      Ohashi Hirofumi、Nishioka Kazane、Nakajima Syo、Kim Sulyi、Suzuki Ryosuke、Aizaki Hideki、Fukasawa Masayoshi、Kamisuki Shinji、Sugawara Fumio、Ohtani Naoko、Muramatsu Masamichi、Wakita Takaji、Watashi Koichi
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 293 Pages: 19559~19571

    • DOI

      10.1074/jbc.RA118.005033

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Distribution and metabolism of 14C-sulfoquinovosylacylpropanediol (14C-SQAP) after a single intravenous administration in tumor-bearing mice2018

    • Author(s)
      Ruike Tatsushi、Kanai Yoshihiro、Iwabata Kazuki、Matsumoto Yuki、Murata Hiroshi、Ishima Masahiro、Ohta Keisuke、Oshige Masahiko、Katsura Shinji、Kuramochi Koji、Kamisuki Shinji、Sahara Hiroeki、Miura Masahiko、Sugawara Fumio、Sakaguchi Kengo
    • Journal Title

      Xenobiotica

      Volume: 49 Pages: 346~362

    • DOI

      10.1080/00498254.2018.1448949

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Isolation and structure determination of antiviral natural products from fungi.2018

    • Author(s)
      Kamisuki S, Matsunaga H, Nishikori S, Takemoto K, Kaneko M, Nakajima S, Murakami M, Murakami H, Kuramochi K, Watashi K, Sugawara F.
    • Organizer
      American Society of Pharmacognosy 2018 Annual Meeting
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 微生物由来の新規神経保護物質の探索.2018

    • Author(s)
      菅野和紀, 鶴川幸音, 柴崎久宣, 村上裕信, 内山淳平, 紙透伸治
    • Organizer
      第7回ファージ研究会・2018 年日本細菌学会関東支部インターラボセミナー合同大会
  • [Presentation] Pestalotiopsis microsporaが生産する神経細胞保護活性物質の単離と構造決定.2018

    • Author(s)
      菅野和紀, 鶴川幸音, 柴崎久宣, 村上裕信, 内山淳平, 倉持幸司, 紙透伸治
    • Organizer
      日本農芸化学会関東支部2018年度大会
  • [Presentation] 新規神経細胞保護物質pestalotioquinolの作用機構解析.2018

    • Author(s)
      鶴川幸音, 菅野和紀, 鈴木優華, 村上裕信, 竹田志郎, 紙透伸治
    • Organizer
      日本農芸化学会関東支部2018年度大会
  • [Remarks] 研究室ホームページ

    • URL

      https://lab-navi.azabu-u.ac.jp/v-01-chemi/

URL: 

Published: 2019-12-27  

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