海洋天然物を基軸とするがん細胞増殖メカニズムの解明と創薬への展開

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K05363
• Research Institution: Ritsumeikan University
• Principal Investigator: 古徳 直之 立命館大学, 薬学部, 准教授 (20362618)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 海洋天然物 / ガン細胞増殖メカニズム / 作用機序解明 / 細胞内ラベル化 / 抗ガン剤

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的達成には、arenastatin Aが結合する二種の標的タンパク質、すなわちチューブリンとEXD3に対してそれぞれ選択的に結合し、ラベル化するためのケミカルプローブの開発が必要である。それに向けてこれまで、arenastatin Aの各種類縁体の合成と活性評価を進めており、今年度は、β－アラニン部分に置換基を導入した新規類縁体の合成を検討した。前年度までに行った、チューブリンとarenastatin Aとのドッキングスタディの結果を参考に、空間的な余地が残されているこの部位に種々の置換基を導入した類縁体を合成した。活性評価の結果、一部の類縁体について、正常細胞に対する増殖阻害活性は天然物とほぼ同等でありながら、ガン細胞に対する細胞毒性のみが大幅に減弱することを見出した。これは、EXD3との結合が阻害されていることを示唆しており、二種の標的タンパク質に対する結合選択性を制御できる可能性を見出すことができた初めての結果であった。
また、新たな類縁体として、ロイシン酸部分を変換した化合物の合成についても検討を開始し、合成の終盤で種々の置換基へと変換して効率的に合成展開が可能となるlate-stage functionalization戦略に基づいた合成法を確立した。さらに、将来的な医薬リード化合物への展開を見据え、大量スケールでの合成にも対応可能な合成法の確立に向けた検討を開始した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新型コロナウイルス感染拡大の影響で、研究活動を行うことができない時期もあったため、当初の計画通りに研究が進まなかった。しかし、上述のとおり興味深い活性を有する類縁体の合成にも成功し、今後の作用機序解析に向けて重要な進展があった。

Strategy for Future Research Activity

引き続き類縁体合成を進め、二種の標的タンパク質を選択的にラベル化できるケミカルプローブへの展開を目指す。また、標的タンパク質との結合様式を実験データとして得るために、NMRを用いた解析を計画している。具体的には、タンパク質と化合物の複合体についてSTD-NMR解析を行い、化合物のどの部位がタンパク質と近接しているかを明らかにすることで、有効に機能するケミカルプローブの創出に向けた構造変換の指針とする。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染拡大の影響で大学への入構が制限された期間があり、当初の計画通りに研究を行うことができなかった。次年度は上記計画に従って研究を行い、ガン細胞の増殖メカニズム解明につながる成果を得たい。