2018 Fiscal Year Research-status Report
Synthetic studies on polycavernosides A and D aiming at the identification of their biological target
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18K05450
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| Research Institution | Akita University |
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Principal Investigator |
藤原 憲秀 秋田大学, 理工学研究科, 教授 (20222268)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 天然物全合成 / プローブ分子 / 毒性発現機構解明 / 標的分子探索 / 合成供給法開拓 / マクロライド配糖体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ポリカバノシドAは、1991年にグアムで食用紅藻オゴノリが突然毒化して致死的食中毒事件が起きた際に原因毒素として藻体から単離された、マクロライド配糖体である。事件後速やかに藻体から毒素が消失し入手不能となったため、申請者による全合成で絶対立体配置が決定し(1998年)、合成品を用いた共同研究によりアグリコン部が活性中心であることが判明した(1999年)。しかし、その後に幾つかの全合成例(1999～2013年)があるにも拘らず、いまなお合成供給が難しく、致死毒性発現機構の解明が滞っている。
本研究では①ポリカバノシドAと最近藍藻から単離された新規類縁体ポリカバノシドDの量的合成供給法を確立し、②基本情報としてその細胞毒性を調査し、③合成品をプローブ（探針分子）として標的生体分子を探索・同定し、④致死毒性への標的分子の関与の機構を明らかにする。ポリカバノシド類は毒素であるが、その毒性発現機構を解明することで、生命維持に重要な新たな生物学的知見が得られると期待される。
2018年度は、ポリカバノシドDの上部構造、中部テトラヒドロピラン環、下部糖鎖のそれぞれの合成を開始した。上部については、パントラクトンを不斉原料に利用し、さらに別の不斉分子を連結して必要な立体構造を揃える経路を検討し、合成の目処がついた。中部テトラヒドロピラン環の合成については、現在ラセミ体を用いて検討中であるが、当初のPrins環化経路のための基質合成に課題が生じたため、環化法を改訂して検討を続けている。下部糖鎖については、申請者の以前の合成を踏襲して着実に合成を進めている。
2019年度中に全体構築の検討に入る見込みである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2018年度は全合成例のないポリカバノシドDの構築法の開拓に費やす予定であったため、実際に上部構造部の構築の目処が付き、下部糖鎖を確実に合成しつつある状況は順調と言える。一方、中部テトラヒドロピラン環の合成においては、当初計画していたPrins環化を利用する経路が、該当基質が合成困難あることが判明し、一時中断することを余儀なくされた。しかし、合成途中の中間体から別経路で目的物の合成が可能と推定されたことから、現在その方法を実証中である。研究の停滞を招かずに済んでおり、ポリカバノシドDの合成は順調に進行していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
2019年度の具体計画は次のとおり。(1)ポリカバノシドDの上部、中部、下部の部分構造の構築を終える。(2)さらに、上部構造と中部構造を連結し、マクロライド構造を構築し、側鎖のトリエン構造を導入する。(3)この段階で、毒性が発現するはずであり、それを共同研究による細胞毒性試験およびマウス毒性試験により確認する。(4)標的と推定されている神経系の細胞の破砕物の中から、親和性を持つ生体分子を探索するため、マクロライドトリエン部分のアフィニティークロマトへの導入を検討する。
2020年度には、ポリカバノシドDの全合成を完了すること、実際に標的分子の探索・同定して標的生体分子の機能の面からポリカバノシド類の毒性発現機構を解明すること、が目標となる。
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| Causes of Carryover |
（理由）
2018年度に生じた次年度使用額は、経費の節減の結果生じた。
（使用計画）
2018年度に生じた次年度使用額は、次年度の消耗品費と合わせて試薬および精製用シリカゲル等の消耗品の購入に使用する。
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Research Products
(3 results)
