2018 Fiscal Year Research-status Report
Involvement of transcription repressor Bach1 in colonic mucous secretion
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18K05475
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| Research Institution | Ishikawa Prefectural University |
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Principal Investigator |
東村 泰希 石川県立大学, 生物資源環境学部, 准教授 (70628924)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 大腸がん / 炎症性腸疾患 / ゴブレット細胞 / リンパ球 / ムチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
大腸粘液層の脆弱化は大腸がん発症に関与することから、粘液層を強固に保つことが大腸がん予防において肝要である。本課題では、申請者がこれまでに見出したBach1欠損に伴う大腸粘液分泌の亢進という現象を基盤とし、大腸での粘液分泌機構におけるBach1の機能を明らかにし、Bach1を粘液分泌の活性化を起点とした大腸がん予防における新たな分子標的として位置づけることを目的とした。今年度はBach1欠損による大腸粘液分泌の亢進に関する機序解明を目指し、Bach1欠損マウスおよび各種培養細胞を用いて解析をおこなった。
まず、Bach1欠損に伴う粘液分泌亢進が大腸特異的な現象であるかを検証するため、Bach1欠損マウスより小腸および大腸を摘出し、PAS染色法による粘液分泌細胞数の評価をおこなった。その結果、小腸下部から大腸にかけて、Bach1欠損に伴う粘液分泌の亢進が観察され、その効果は大腸において特に顕著であった。また、Bach1に対する抗体を用いた免疫組織染色の結果、大腸におけるBach1の発現局在は粘液産生細胞を含む上皮組織ではなく、粘膜固有層以下の領域に点在しており、リンパ球などの免疫担当細胞におけるBach1欠損が粘液分泌には重要であることが推測された。実際に、Bach1欠損マウスの脾細胞からは、粘液産生細胞の増殖に関与するサイトカインであるIL-13の産生が亢進していた。また、Bach1欠損マウスの大腸粘膜を用いた遺伝子発現解析の結果、Bach1欠損に伴い、Hes1発現の低下ならびにMath1発現の上昇が観察された。一方で、Hes1-Math1経路の上流に位置するNotch1の発現に関して変化は観察されなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Bach1欠損に伴う大腸粘液分泌に関する作用機序の解析が順調に進行しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成31年度では、Bach1欠損に伴う粘液分泌の亢進が大腸の生理的・病態生理的機能へ及ぼす影響について、マウスを用いたin vivo試験を施行する予定である。生理的機能としては、ウッシングチャンバー法や反転腸管法を用いた腸管透過性の評価を施行する。また、病態生理的機能への影響については、腸管における炎症病態を素地とした大腸発がんモデルであるazoxymethane誘発性大腸がんモデルを使用する予定である。さらに、フローサイトメーター等を用いた免疫学的手法により、Bach1欠損に伴うIL-13産生亢進に関わる免疫細胞の同定を実施する。
さらに平成30年度に引き続いて、Bach1欠損に伴う大腸粘液分泌亢進における分子機序の解析についても実施する予定である。具体的には、IL-13プロモーター解析や、大腸上皮細胞株であるLS174T細胞とリンパ球との共培養等を予定している。
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| Causes of Carryover |
（理由）
当初の予定よりもスムーズに研究成果が得られたため。
（使用計画）
平成31年度に実施予定である「Bach1欠損に伴う粘液分泌の亢進が大腸の生理的・病態生理的機能へ及ぼす影響」に関して、当該繰越金を充填することで研究成果の進展を計る。
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[Journal Article] Elevated ER stress exacerbates dextran sulfate sodium-induced colitis in PRDX4-knockout mice2019
Author(s)
Takagi T, Homma T, Fujii J, Shirasawa N, Yoriki H, Hotta Y, Higashimura Y, Mizushima K, Hirai Y, Katada K, Uchiyama K, Naito Y, Itoh Y.
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Journal Title
Free Radical Biology and Medicine
Volume: 134
Pages: 153～164
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mucus reduction promotes acetyl salicylic acid-induced small intestinal mucosal injury in rats2018
Author(s)
Suyama Y, Handa O, Naito Y, Takayama S, Mukai R, Ushiroda C, Majima A, Yasuda-Onozawa Y, Higashimura Y, Fukui A, Dohi O, Okayama T, Yoshida N, Katada K, Kamada K, Uchiyama K, Ishikawa T, Takagi T, Konishi H, Itoh Y.
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Journal Title
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 498
Pages: 228～233
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Selected reaction monitoring for colorectal cancer diagnosis using a set of five serum peptides identified by BLOTCHIP?-MS analysis2018
Author(s)
Uchiyama K, Naito Y, Yagi N, Mizushima K, Higashimura Y, Hirai Y, Dohi O, Okayama T, Yoshida N, Katada K, Kamada K, Handa O, Ishikawa T, Takagi T, Konishi H, Nonaka D, Asada K, Lee LJ, Tanaka K, Kuriu Y, Nakanishi M, Otsuji E, Itoh Y.
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Journal Title
Journal of Gastroenterology
Volume: 53
Pages: 1179～1185
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Transforming growth factor β1-induced collagen production in myofibroblasts is mediated by reactive oxygen species derived from NADPH oxidase 42018
Author(s)
Hotta Y, Uchiyama K, Takagi T, Kashiwagi S, Nakano T, Mukai R, Toyokawa Y, Yasuda T, Ueda T, Suyama Y, Murakami T, Tanaka M, Majima A, Doi T, Hirai Y, Mizushima K, Morita M, Higashimura Y, Inoue K, Fukui A, Okayama T, Katada K, Kamada K, Handa O, Ishikawa T, Naito Y, Itoh Y.
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Journal Title
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 506
Pages: 557～562
DOI
Peer Reviewed
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