2020 Fiscal Year Annual Research Report
Identification and characterization of DNA/RNA heteroduplex oligonucleotide cleaving enzyme
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18K05550
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
浅田 健 国立研究開発法人理化学研究所, 革新知能統合研究センター, 研究員 (70773414)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 核酸医薬 / 遺伝子発現制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
核酸医薬は、従来の低分子化合物や抗体医薬では困難な標的RNAの選択的制御を可能とする先端的なバイオ医薬技術である。核酸医薬は大きく分けてRNAを基盤としたsiRNAおよびmiRNA mimic（いずれも2本鎖RNA）とDNAを基盤としたデコイ（2本鎖DNA）、アンチセンス核酸（antisense oligonucleotides, ASO; 1本鎖DNA）、および当研究グループで開発したHDO（heteroduplex oligonucleotides, ヘテロ2本鎖核酸）に分類することができる。DNAを基盤とした核酸医薬では、ASOとして家族性高コレステロール血症に対するミポメルセン、脊髄性筋萎縮症に対するヌシルセンなどが承認されているが、これら以外にも多くの疾患で臨床試験が進行している。
Gapmer型のASO核酸医薬の作用メカニズムとしては、ASO鎖が標的mRNAに配列依存的に結合し、続いてRNase Hが2本鎖ASO/RNAを認識して標的mRNAを切断することよって、遺伝子の発現を制御することが知られている。ASOに関しては受容体、結合タンパク質、細胞内輸送機構や局在などを含めて、詳細な分子メカニズムが報告されているが、HDOに関してはどのようなタンパク質と結合するのか、どのように細胞質内で輸送されるのか、どのように2本鎖HDOから1本鎖ASOが分離されるのかなどを含めて、ほとんど解明されていなかった。
本研究ではHDOによる遺伝子発現制御の詳細な分子メカニズムを解明する事で、今後の核酸医薬の発展や、より適切なドラッグデザインおよびドラッグターケティングに貢献できると考え、HDOに結合するタンパク質の同定を試みた。本研究成果により、ANXA5, CA8, APEX1, FEN1タンパク質がHDOに結合し、かつ活性制御に関わることが明らかとなった。
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| Remarks |
3月26日にNucleic Acids Researchより下記のアクセプトの連絡が届いた。
We are pleased to tell you that your manuscript has been accepted for publication in NAR.
但し、プレスリリースの調整を行なった為、公式上Editorial Decisionが3月26日、acceptが4月23日となった。
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[Presentation] Intefrative multi-omics analysis of multistage tumorigenesis in high-grade serous ovarian cancer2020
Author(s)
同前愛, 小松正明, 町野英徳, 中村康平, 金子修三, 生水貫人, 浅田健, 千代田達幸, 中山健太郎, 青木大輔, 京哲, 浜本隆二
Organizer
第79回日本癌学会学術総会
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